Специфический риск связан с


Оглавление

Большое число антимикробных средств существенно увеличивает возможность лечения бактериальных инфекций. Однако до сих пор выбор эффективного и безопасного антибактериального препарата остаётся сложной задачей, что связано с ростом устойчивой бактериальной флоры и зачастую невозможностью выделения возбудителя заболевания, определения его чувствительности к антимикробным ЛС (антибиотикограммы), увеличением числа пожилых людей с хроническими заболеваниями, а также увеличением числа больных с различными иммунодефицитами. Рост числа и травматичности медицинских манипуляций, проводимых с диагностической и лечебной целью, также способствует возникновению и развитию инфекций, вызванных нетипичной флорой и/или необычной её локализацией.

Идеальное противомикробное средство должно обладать избирательной токсичностью. Этот термин подразумевает наличие у препарата повреждающих свойств в отношении возбудителя заболеваний у человека и отсутствие таковых в отношении организма человека. Во многих случаях такая избирательность токсического действия оказывается скорее относительной, чем абсолютной. Это означает, что препарат губительно действует на возбудителя инфекционного процесса в таких концентрациях, которые являются переносимыми для организма человека.

Избирательность токсического действия обычно связана с угнетением биохимических процессов, которые происходят в микроорганизме и являются существенными для него, но не для организма человека. По современным представлениям выделяют следующие главные механизмы противомикробного действия:

•  ингибиторы синтеза клеточной стенки (пенициллины, цефалоспорины и другие β-лактамные антибиотики, ристомицин, циклосерин, бацитрацин, ванкомицин, рифампицин) подавляют активность ферментов, участвующих в синтезе пептидогликана, лишая клетку основного каркаса, а также способствуют активации аутолитических процессов. Действуют только на делящиеся клетки;

•  ингибиторы синтеза белка в рибосомах (обратимо - макролиды, тетрациклины, линкозамины, хлорамфеникол, фузидовая кислота; необратимо - аминогликозиды);

•  препараты, нарушающие метаболизм фолиевой кислоты - рифампицин, сульфаниламиды, триметоприм;

•  препараты, нарушающие репликацию ДНК, - ингибиторы ДНКгиразы (хинолоны, фторхинолоны);

•  препараты, нарушающие синтез ДНК (нитрофураны, производные хиноксалина, нитроимидазола, 8-оксихинолина).

Современная классификация антимикробных средств по групповой принадлежности и механизму действия представлена в прил. 1.

АНТИБИОТИКИ

β-ЛАКТАМНЫЕ АНТИБИОТИКИ

В группу входят препараты, имеющие в структуре β-лактамное кольцо: природные и полусинтетические пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы и монобактамы. С учётом высокой клинической эффективности и низкой токсичности β-лактамные антибиотики составляют основу современной антимикробной терапии, занимая основное место в лечении различных бактериальных инфекций.

Механизм действия β-лактамов заключается в нарушении образования клеточной стенки бактерий за счёт необратимого связывания с пенициллинсвязывающими белками микробной стенки делящихся микроорганизмов. Эти белки по своей природе являются ферментами, обеспечивающими синтез бактериальной клеточной стенки. Нарушение их функции вызывает гибель микробной клетки. В свою очередь одинаковый механизм действия определяет сходные механизмы резистентности, а также целый ряд общих свойств данных препаратов (бактерицидное действие, синергизм с аминогликозидами, низкую токсичность, возможность перекрёстной аллергии у пациентов и т.д.).

С учётом высокой клинической эффективности и низкой токсичности β-лактамы составляют основу современной антимикробной терапии, занимая основное место при лечении различных бактериальных инфекций.

Клиническая фармакология пенициллинов

Пенициллин был открыт Александром Флемингом в 1928 г., однако коммерческое производство препарата бензилпенициллина (пенициллина G) стало доступным только в 40-е годы XX в. После идентификации 6-аминопеницилланового ядра было создано большое количество производных, обладающих различными преимуществами в сравнении

с бензилпенициллином: по спектру активности, стабильности к действию β-лактамаз, по фармакокинетике.

Спектр активности пенициллинов

Спектр антимикробного действия представлен в табл. 26-1 и 26-2.

Природные пенициллины: грамположительные и грамотрицательные кокки (за исключением пенициллиназообразующих штаммов эпидермального и золотистого стафилококка, энтерококка); грамотрицательная флора нечувствительна (за исключением кокков - гонококка, менингококка; палочек-листерий, возбудителя дифтерии, сибирской язвы; спирохет - бледной спирохеты, лептоспиры, боррелии; спорообразующие анаэробы - клостридии; неспорообразующие анаэробы - пептострептококки, фузобактерии); актиномицеты. Пенициллины до сих пор сохраняют высокую активность при стрептококковой и менингококковой инфекции.

В связи с длительным и широким применением спектр действия природных пенициллинов в последнее время сузился за счёт селекции штаммов со вторичной резистентностью.

В настоящее время только около 10% стафилококков остаются чувствительными к природным пенициллинам. Пневмококки обладали высокой природной чувствительностью к пенициллину, но в последние 10 лет нарастает частота штаммов пневмококков, устойчивых к бензилпенициллину.

Пенициллиназоустойчивые пенициллины

Оксациллин - спектр антимикробного действия тот же, что и у природных пенициллинов, а также пенициллиназообразующие стафилококки; активность оксациллина в отношении пенициллиназообразующего стафилакокка выше, чем у пенициллина.

Полусинтетические пенициллины широкого спектра действия (аминопенициллины):

•  ампициллин, амоксициллин - к спектру антимикробного действия природных пенициллинов добавляется активность к энтерококкам, сальмонеллам, шигеллам, протею мирабилис, кишечной палочке и гемофильной палочке;

•  карбенициллин, тикарциллин (карбоксипенициллины);

•  азлоциллин, пиперациллин (уреидопенициллины) - тот же, что и у ампициллина, а также бактероиды (в высокой концентрации) и часть штаммов синегнойной палочки.

По возрастанию антипсевдомонадной активности «антисинегнойные» пенициллины располагаются в такой последовательности: карбенициллин, азлоцилин, пиперациллин.

Таблица 26-1. Грамположительная и анаэробная активность пенициллинов

Таблица 26-2. Грамотрицательная активность пенициллинов

Фармакокинетика

Основные фармакокинетические свойства пенициллинов приведены в табл. 26-3-26-5.

Таблица 26-3. Фармакокинетические характеристики пенициллинов

Окончание табл. 26-3

Наиболее высокой биодоступностью (93%) обладают специальные растворимые таблетки амоксициллина - флемоксин солютаб.

Таблица 26-4. Фармакокинетические параметры полусинтетических пенициллинов

Таблица 26-5. Пути элиминации и метаболизма пенициллинов

Бензилпенициллин, карбоксипенициллины и уреидопенициллины в значительной степени разрушаются в желудке, поэтому применяются только парентерально. Феноксиметилпенициллин, оксациллин и аминопенициллины кислотоустойчивы и могут назначаться внутрь. Наилучшим всасыванием в ЖКТ характеризуется амоксициллин - 75-93%, и его биодоступность не зависит от пищи. Всасывание феноксиметилпенициллина составляет 40-60% (при приёме натощак концентрации в крови несколько выше). Хуже всасываются ампициллин (35-40%) и оксациллин (25-30%), причём пища значительно снижает их биодоступность. Всасывание ингибитора β-лактамаз клавуланата составляет 75%.

Бензилпенициллин прокаин и бензатин бензилпенициллин вводятся только внутримышечно. Медленно всасываясь из места инъекции, они создают более низкие по сравнению с натриевой солью бензилпенициллина концентрации в сыворотке крови, обладают пролонгированным действием, поэтому их иногда называют «депо-пенициллинами». Терапевтические уровни бензилпенициллин прокаина в крови сохраняются в течение 18-24 ч, а бензатин бензилпенициллина - 3-4 нед.

Бензилпенициллин применяют внутримышечно, можно вводить внутривенно капельно; при менингитах возможно эндолюмбальное введение натриевой соли.

Максимальная концентрация бензилпенициллина в сыворотке крови зависит от величины вводимой дозы, однако при введении среднетерапевтической разовой дозы (1 000 000 ЕД для чувствительных микроорганизмов) концентрация его быстро снижается и уже через 6 ч оказывается ниже средней терапевтической концентрации; средняя терапевтическая концентрация 0,2 ЕД/мл. Для высокочувствительных микроорганизмов средняя терапевтическая концентрация

равна 0,06 ЕД/мл (стрептококки группы А, пневмококки). Для бактерицидного действия на малочувствительные микроорганизмы и для преодоления вторичного снижения чувствительности многих штаммов грамположительных микроорганизмов концентрация пенициллина в сыворотке крови должна превышать среднюю терапевтическую концентрацию в 5-10 раз. Это может быть достигнуто введением больших доз препарата (5-50 млн ЕД/сут). Режим введения бензилпенициллина зависит от локализации и тяжести поражения. Суточную дозу препарата, составляющую для взрослых 4 000 000-24 000 000 ЕД, разделяют не менее чем на 4 инъекции, а при использовании больших доз - не менее чем на 6 инъекций.

Возможно сочетание внутривенного капельного и внутримышечного введения. Бензилпенициллина натриевую соль можно вводить в полости для быстрого получения бактерицидного уровня концентрации.

Связь с белком бензилпенициллина невысокая - 35-60%. При парентеральном введении антибиотик быстро и хорошо проникает в лёгкие, печень, почки, миометрий, несколько хуже - в миокард, костную ткань. Концентрация бензилпенициллина в большинстве тканей существенно ниже (в 2-3 раза) плазменной. В серозные и синовиальные полости бензилпенициллин проходит медленно и обнаруживается там в низких концентрациях. В высоких концентрациях препарат содержится в жёлчи и моче. Через ГЭБ препарат проникает умеренно, у больных менингитом проницаемость ГЭБ повышается. Высокая проницаемость ГЭБ для бензилпенициллина наблюдается также у недоношенных и новорождённых. Также незначительно проникает во внутриглазную жидкость, ткани простаты.

Препарат хорошо проходит через плацентарный барьер. Концентрация пенициллина в крови плода составляет 10-50% его уровня в крови матери. Первые 6 дней жизни ребёнка в связи с незрелостью фильтрационной функции почек препарат можно вводить 2 раза в сутки.

Природные пенициллины длительного действия (бензилпенициллин прокаин, бензатин бензилпенициллин) вводятся в виде взвеси только внутримышечно. При применении этих препаратов не достигаются высокие концентрации в крови, поэтому их нельзя использовать при тяжёлых острых инфекциях.

Феноксиметилпенициллин - кислотоустойчивая форма пенициллина, применяется внутрь натощак для лечения нетяжёлых инфекционных заболеваний у детей старше 2 лет. Спектр действия такой же, как и у бензилпенициллина, однако концентрация в плазме крови значительно ниже. Концентрация в плазме крови взрослых после при- ёма внутрь составляет 0,5 г феноксиметилпенициллина и аналогична

внутримышечному введению 300 000 ЕД бензилпенициллина (1 мг = 1610 ЕД пенициллина). Назначают взрослым по 0,5-1,0 г 4 раза в день, возможно чередование его с бензилпенициллином: утром и вечером бензилпенициллин, днём 2-3 раза феноксиметилпенициллин.

Оксациллин кислотостабилен, может назначаться не только парентерально, но и внутрь. Максимальная концентрация в крови отмечается через 1 ч после приёма внутрь. Имеет большое сродство к белкам плазмы (88-95%) и плохо проникает через ГЭБ и в серозные полости.

Ампициллин - кислотоустойчивый препарат, хорошо всасывается при приёме внутрь. Парентеральное применение ампициллина позволяет получить концентрацию в крови в 2-3 раза выше, чем при приёме внутрь. Cmax в крови после приёма внутрь отмечается через 1-2 ч. Связь с белком низкая (10-31%).

При внутримышечном и внутривенном введении препарат хорошо проникает в ткани, распределяясь в них равномерно в достаточных концентрациях. При менингите концентрация ампициллина в цереброспинальной жидкости составляет 30-35% плазменной. По остальным фармакокинетическим характеристикам антибиотик мало отличается от других полусинтетических пенициллинов.

Амоксициллин по спектру действия практически не отличается от ампициллина, лучше всасывается (биодоступность 95%). В толстом кишечнике концентрация амоксициллина невелика, и применять его для лечения кишечных инфекций нецелесообразно.

Карбенициллин - кислотолабильный препарат. Назначают парентерально. Хуже по сравнению с ним проникает в ткани и серозные полости, через ГЭБ. Связь с белком - 26-47%. В высоких концентрациях содержится в жёлчи и моче.

Карфециллин - фениловый эфир карбенициллина. Активен при приёме внутрь, гидролизуется в ЖКТ с освобождением карбенициллина и фенола. Спектр действия препарата такой же, как у карбенициллина. Набольшее значение имеет активность препарата в отношении Pseudoomonas aeroginosa и Proteus spp. всех видов (индолположительных и индолотрицательных). По фармакокинетике принципиальных отличий от ампициллина не имеет, выводится почками. Применяется преимущественно при инфекциях мочевых путей.

Азлоциллин и пиперациллин вводят внутривенно. Т1/2 составляет 0,9-1,3 ч и 1 ч соответственно. Метаболизируется около 30%. Выводятся преимущественно почками в неизменённом виде. Хорошо проникает в жёлчь и бронхиальный секрет, пиперациллин - ещё и в костную ткань. Назначают по 1 -2 г 4 раза в день.

Распределение

Пенициллины распределяются во многие органы, ткани и биологические жидкости. Создают высокие концентрации в лёгких, почках, слизистой оболочке кишечника, репродуктивных органах, костях, плевральной и перитонеальной жидкости. Наиболее высокие уровни в жёлчи характерны для уреидопенициллинов. В небольших количествах проникают через плаценту и в грудное молоко. Плохо проходят через ГЭБ и гематоофтальмический барьер, а также в простату. При менингите проницаемость ГЭБ увеличивается.

Метаболизм

Клинически значимой биотрансформации в печени могут подвергаться оксациллин (до 45%) и уреидопенициллины (до 30%). Другие пенициллины практически не метаболизируются и выводятся из организма в неизменённом виде. Среди ингибиторов β-лактамаз наиболее интенсивно метаболизируется клавуланат (около 50%), в меньшей степени - сульбактам (около 25%).

Выведение

Большинство пенициллинов экскретируется почками. Бензилпенициллин выводится почками в неизменённом виде путём фильтрации и секреции. Несмотря на почечный путь экскреции, препарат может использоваться у больных с лёгкой и средней степенью почечной недостаточности в стандартных режимах. При снижении клиренса креатинина ниже 30 мл/мин сокращается количество инъекций

(с 4 до 3).

Т1/2 составляет в среднем около 1 ч (кроме депо-пенициллинов) и значительно возрастает при почечной недостаточности. Оксациллин и уреидопенициллины имеют два пути элиминации - почки и билиарную систему. Их Т1/2 в меньшей степени изменяется при нарушении функции почек.

Почти все пенициллины полностью удаляются при гемодиализе. Концентрация пиперациллин/тазобактама снижается при проведении гемодиализа на 30-40%.

Нежелательные лекарственные реакции

Обычно пенициллины хорошо переносятся. Наиболее частыми побочными эффектами пенициллинов являются аллергические реакции как немедленного, так и замедленного типа: крапивница, сыпь, отёк Квинке, лихорадка, эозинофилия, бронхоспазм, анафилактический шок (чаще при использовании бензилпенициллина). Аллергия является перекрёстной ко всем антибиотикам пенициллиновой группы.

У некоторых пациентов с аллергией на цефалоспорины может отмечаться аллергия и на пенициллины (15-18%).

При применении аминопенициллинов иногда отмечается неаллергическая «ампициллиновая» макулопапулёзная сыпь (5-10%), которая не сопровождается зудом и может исчезнуть без отмены препарата. «Ампициллиновая» сыпь отмечается у 75-100% пациентов с инфекционным мононуклеозом, получающих аминопенициллины.

Терапевтический диапазон доз природных пенициллиновх настолько велик, что позволяет использовать дозы препаратов, составляющие 500 000 ЕД/кг в сутки и более. Бензилпенициллин в этих дозах может оказывать нейротоксическое действие при повышении проницаемости ГЭБ (у новорождённых, при токсикозах, гипоксических состояниях, менингитах).

Может отмечаться неврологическая симптоматика: головная боль, тремор, судороги (чаще у детей и пациентов с почечной недостаточностью при применении карбенициллина или очень высоких доз бензилпенициллина); психические расстройства (при введении высоких доз бензилпенициллин прокаина).

Со стороны ЖКТ могут быть боли в животе, тошнота, рвота, диарея, псевдомембранозный колит (чаще при применении ампициллина и ингибиторзащищённых пенициллинов). При использовании оксациллина в дозах более 6 г/сут или ингибиторзащищённых пенициллинов могут отмечаться нежелательные лекарственные реакции со стороны печени.

При применении карбенициллина, высоких доз натриевой соли бензилпенициллина может развиться гипернатриемия, что может сопровождаться появлением или усилением отёков у пациентов с сердечной недостаточностью, повышением АД (корригируется применением солей калия).

При парентеральном применении пенициллинов возможны местные реакции: болезненность и инфильтраты при внутримышечном введении, флебиты при внутривенном введении (чаще при применении карбенициллина).

Введение депо-пенициллинов (бензилпенициллин прокаин и бензатин бензилпенициллин) может приводить к развитию сосудистых осложнений: синдрома Онэ (ишемия и гангрена конечностей при введении в артерию), синдрома Николау (эмболия сосудов лёгких и головного мозга при введении в вену). Во избежание подобных осложнений следует соблюдать правила введения депо-пенициллинов: препараты вводятся строго внутримышечно в верхний наружный квадрант ягодицы; пациент во время инъекции должен находиться в горизонтальном положении; непосредственно перед введением препарата

необходимо потянуть поршень шприца на себя, чтобы убедиться в том, что игла не находится в сосуде.

Возможны гематологические реакции: анемия, нейтропения (чаще при использовании оксациллина); нарушение агрегации тромбоцитов, иногда тромбоцитопения (при применении карбенициллина, реже - уреидопенициллинов).

Очень редко со стороны почек могут отмечаться транзиторная гематурия (оксациллин); интерстициальный нефрит.

Формы для приёма внутрь (за исключением амоксициллина) лучше принимать натощак.

Показания к применению

Природные пенициллины. В зависимости от особенностей и тяжести течения инфекции возможно применение парентеральных (обычных или пролонгированных) или оральных лекарственных форм природных пенициллинов при следующих состояниях: инфекциях, вызванных S. pyogenes, и их последствиях (тонзиллофарингит, скарлатина, рожа, круглогодичная профилактика ревматизма); пневмококковых инфекциях (пневмония, менингит, сепсис); инфекциях, вызванных другими стрептококками (инфекционный эндокардит - в комбинации с гентамицином или стрептомицином, профилактика эндокардита в стоматологии - феноксиметилпенициллин), менингококковой инфекции; сифилисе; лептоспирозе; клещевом боррелиозе; газовой гангрене; актиномикозе.

Поскольку пролонгированные пенициллины не создают высоких концентраций в крови и практически не проникают через ГЭБ, их не применяют для лечения тяжёлых инфекций. Показания к их использованию ограничиваются лечением сифилиса (кроме нейросифилиса), рожистого воспаления, скарлатины, длительной профилактикой ревматической лихорадки.

Феноксиметилпенициллин применяется для лечения лёгких и сред- нетяжёлых стрептококковых инфекций (тонзиллофарингит, рожистое воспаление).

В связи с нарастанием устойчивости гонококков к пенициллину его эмпирическое применение при гонорее не оправдано.

Оксациллин применяется при предполагаемой или подтверждён- ной стафилококковой инфекции различной локализации: инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов; а также при пневмонии.

Аминопенициллины и ингибиторзащищённые аминопенициллины. Основные показания к применению этих препаратов совпадают. Назначение аминопенициллинов более обоснованно при лёгких и неослож- нённых инфекциях, а их ингибиторзащищённых производных - при

более тяжёлых или рецидивирующих формах, а также при наличии данных о высокой частоте распространения β-лактамазпродуцирующих бактерий. Путь введения (парентерально или внутрь) выбирается в зависимости от тяжести инфекции. Для приёма внутрь более целесообразно использовать амоксициллин или амоксициллин + клавуланат.

Препараты данной группы применяются для лечения бактериальных инфекций верхних и нижних дыхательных путей (средний отит, синусит, обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония); внебольничных инфекций мочевыводящих путей (острый цистит, пиелонефрит); менингита, вызванного гемофильной палочкой или L. monocytogenes (ампициллин в высокой дозе внутривенно); терапии эндокардита (ампициллин в сочетании с гентамицином или стрептомицином) и его профилактики; лечения кишечных инфекций - шигеллёза, сальмонеллёза (ампициллин); эрадикации H. pylori (амоксициллин).

Дополнительными показаниями являются инфекции кожи и мягких тканей; интраабдоминальные инфекции, инфекции органов малого таза, периоперационная профилактика в хирургии.

Карбоксипенициллины, уреидопенициллины и их ингибиторзащищён- ные соединения. Карбоксипенициллины в настоящее время потеряли клиническое значение и практически полностью вытеснены пиперациллином или комбинированными препаратами (тикарциллин/клаву- ланат, пиперациллин + тазобактам). Уреидопенициллины (азлоциллин, пиперациллин) в комбинации с аминогликозидами применяются при синегнойной инфекции (в случае чувствительности P. aeruginosa).

Тикарциллин + клавуланат и пиперациллин + тазобактам используются для лечения тяжёлых, преимущественно нозокомиальных, смешанных (аэробно-анаэробных) инфекций различной локализации, таких, как инфекции дыхательных путей (нозокомиальная пневмония, включая вентиляционную; эмпиема плевры, абсцесс лёгкого); инфекции кожи и мягких тканей (включая диабетическую стопу); интраабдоминальные и тазовые инфекции; послеродовые гнойно-септические осложнения; инфекции желчевыводящих путей, жёлчный перитонит, абсцессы печени; осложнённые инфекции мочевыводящих путей; инфекции на фоне нейтропении.

Лекарственные взаимодействия

Синергизм в отношении синегной палочки проявляют азлоциллин и пиперациллин с аминогликозидами и ципрофлоксацином. Оксациллин не следует сочетать с рифампицином ввиду антагонизма. При сочетании ампициллина с аллопуринолом возрастает риск развития

«ампициллиновой» сыпи. Требуется соблюдать осторожность при сочетании антисинегнойных пенициллинов с антикоагулянтами и антиагрегантами ввиду потенциального риска повышенной кровоточивости. Не рекомендуется сочетать с тромболитиками.

Клиническая фармакология цефалоспоринов

Цефалоспорины являются одним из самых обширных классов антибиотиков. Наиболее распространена классификация цефалоспоринов по поколениям (табл. 26-6). Внутри каждого поколения выделяют препараты для парентерального и перорального применения, препараты с антисинегнойной активностью, препараты с антианаэробной активностью и препараты, имеющие одновременно антисинегнойную и антианаэробную активность.

Таблица 26-6. Классификация цефалоспоринов

Препараты с антисинегнойной активностью.

Комбинация цефоперазона с ингибитором β-лактамаз сульбактамом обладает антисинегнойной и антианаэробной активностью.

Спектр активности

Спектр антимикробной активности цефалоспоринов представлен в табл. 26-7. Следует отметить «пробелы» в спектре активности, характерные для всех цефалоспоринов. Они не активны в отношении метициллинрезистентных стафилококков, энтерококков, листерий, микобактерий, внутриклеточных возбудителей (легионелл, хламидий, микоплазм).

По активности против анаэробов большинство цефалоспоринов обладает умеренной активностью против фузобактерий, пептококков, пептострептококков и не действует на неспорообразующие анаэробы группы B. fragilis.

Цефалоспорины I поколения имеют узкий спектр антимикробной активности. В современной клинической практике основное значение имеет их активность против метициллинчувствительных стафилококков и стрептококков.

Цефалоспорины II поколения отличаются от препаратов I поколения более высокой активностью против грамотрицательных микроорганизмов (гонококков, менингококков, M. catarrhalis, E. coli, шигелл, сальмонелл, P. mirabilis, P. vulgaris, клебсиелл), против S. pneumoniae. По действию на стафилококки и стрептококки близки к цефалоспоринам первого поколения. Следует отметить, что препарат второго поколения для приёма внутрь цефаклор менее активен против и пневмококков, чем цефуроксим. Несмотря на хорошую активность in vitro, цефалосприны второго поколения не применяются для лечения кишечных инфекций и менингита вследствие большей эффективности цефалоспоринов третьего поколения (цефотаксима и цефтриаксона).

Цефалоспорины III поколения обладают более высокой, чем препараты предыдущих поколений, активностью в отношении грамотрицательных микроорганизмов (гонококков, менингококков, M. catarrhalis, представителей семейства Enterobacteriaceae), пневмококков (в том числе пенициллинрезистентных штаммов), высокоактивны против других стрептококков, однако несколько уступают им по антистафилококковой активности.

Необходимо отметить, что все цефалоспорины III поколения не действуют на представителей семейства Enterobacteriaceae, имеющих механизмы приобретённой резистентности: некоторые штаммы E. coli и K. pneumoniae, штаммы энтеробактера, цитробактера, серрации и провиденции, являющиеся гиперпродуцентами хромосомных β-лактамаз класса AmpC.

Среди цефалоспоринов III поколения два препарата - цефоперазон и, особенно, цефтазидим обладают клинически значимой антисинегнойной активностью. Однако по активности против стрептококков и пневмококков антисинегнойные цефалоспорины уступают цефуроксиму, цефотаксиму и цефтриаксону.

Цефоперазон/сульбактам (комбинация антисинегнойного цефалоспорина III поколения с ингибитором β-лактамаз) отличается высокой активностью против β-лактамазпродуцирующих микроорганизмов: грамотрицательных бактерий семейства Enterobacteriaceae, ацинетобактера, B. fragilis и других неспорообразующих анаэробов.

Пероральные цефалоспорины III поколения (цефиксим и цефтибутен) обладают более узким спектром активности, чем парентеральные препараты того же поколения. Это прежде всего касается активности против пенициллинрезистентных пневмококков и связано с относительно невысокой биодоступностью и меньшей степенью аффинности к ПСБ у этих препаратов.

Таблица 26-7. Спектр активности цефалоспоринов

Обладают активностью in vitro, но не применяются в клинической практике для лечения инфекций, вызванных данным возбудителем.

Не активны в отношении нозокомиальных штаммов Е. coli и К. pneumoniae; Enterobacter spp., Citrobacter spp., Serratia spp. и Providencia spp., являющихся гиперпродуцентами хромосомных β-лактамаз класса AmpC.

Цефалоспорины IV поколения (цефепим) более активны в сравнении с препаратами третьего поколения в отношении штаммов Enterobacteriaceae, особенно против энтеробактера, цитробактера, серрации и провиденции, продуцирующих хромосомные AmpC β-лактамазы; P. aeruginosa и стафилококков. По действию на пневмококки, другие стрептококки, анаэробы цефалоспорины IV поколения близки к препаратам III поколения.

Фармакокинетика

Цефалоспорины для парентерального и перорального применения значительно различаются по своим фармакокинетическим характеристикам (табл. 26-8).

Пероральные цефалоспорины быстро и хорошо всасываются при приёме внутрь, биодоступность составляет от 40-50% (цефиксим) до 95% (цефалексин, цефаклор). Одновременный приём с пищей замедляет скорость всасывания цефаклора, цефиксима и цефтибутена, однако не снижает биодоступности этих препаратов. Цефуроксим аксетил является пролекарством, гидролизуется в ЖКТ с высвобождением активного цефуроксима, причём пища способствует этому процессу.

Цефалоспорины распределяются во многие органы, ткани и секреты (лёгкие, почки, печень, мышцы, кожу и мягкие ткани, кости, синовиальную, плевральную, перикардиальную и перитонеальную жидкость). Проникают через плаценту. Цефотаксим, цефтриаксон, цефтазидим и цефепим хорошо проникают через ГЭБ и могут использоваться для терапии менингитов. Цефуроксим проникает через ГЭБ только при воспалении мозговых оболочек. Хорошо проникают через капсулы абсцессов, продукты распада тканей не влияют на их эффективность. По показаниям для получения очень высоких концентраций цефалоспорины могут вводиться непосредственно в очаг инфекции.

Большинство цефалоспоринов не метаболизируется. Исключение составляет цефотаксим, 50% введённой дозы которого подвергается биотрансформации с образованием активного метаболита - дезацетилцефотаксима, обладающего антимикробной активностью и более длительным (по сравнению с цефотаксимом) Т1/2 - 1,5 ч.

Т1/2 большинства цефалоспоринов составляет 1-2 ч, что обусловливает необходимость назначения антибиотиков этой группы 3-4 раза в сутки. Более длительные Т1/2 (3-4 ч) имеют цефиксим и цефтибутен, их принимают 1 раз в сутки. Наиболее длительным Т1/2 обладает цефтриаксон (до 5-7 ч), который при большинстве инфекций применяется 1 раз в сутки, а при менингите - 1-2 раза в сутки.

Таблица 26-8. Фармакокинетические характеристики цефалоспоринов

Окончание табл. 26-8

Связывается с белками плазы крови на 40%, не вытесняет билирубин из соединения с альбуминами плазмы, поэтому предпочтителен у новорождённых.

Связывается с белками плазы крови на 85-95%, способен вытеснять билирубин из соединения с альбуминами плазмы, поэтому не рекомендуется у новорождённых ввиду риска развития ядерной желтухи.

Большинство цефалоспоринов выделяется почками в неизменён- ном виде, создавая высокие концентрации в моче. Цефтриаксон и цефоперазон имеют двойной путь выведения (печень и почки).

Нежелательные лекарственные реакции

В целом цефалоспорины хорошо переносятся. Наиболее частым побочным эффектом цефалоспоринов является аллергия (крапивница, кореподобная сыпь, лекарственная лихорадка, эозинофилия, сывороточная болезнь, анафилактический шок). Возможна перекрёс- тная аллергия между цефалоспоринами и пенициллинами (до 15-

18%).

При терапии цефалоспоринами возможны гематологические реакции (лейкопения, гемолитическая анемия и др.), при применении цефоперазона могут отмечаться гипопротромбинемия со склонностью к кровотечениям и дисульфирамоподобный синдром (повышение чувствительности к алкоголю); со стороны ЖКТ - боли в животе, тошнота, рвота, диарея; описаны случаи развития псевдомембранозного колита; со стороны печени возможны обратимое повышение активности трансаминаз, возникновение холестаза и псевдохолелитиаза (при применении цефтриаксона).

При назначении парентеральных цефалоспоринов могут возникать местные реакции: болезненность и инфильтраты (при внутримышечном введении), флебиты (при внутривенном введении).

Показания к назначению

Принимая во внимание различия в спектре антимикробной активности и фармакокинетических показателях цефалоспоринов различных поколений, а также форм для парентерального и перорального применения, можно выделить следующие основные показания к их назначению.

Цефалоспорины I поколения в настоящее время применяются для лечения инфекций, вызванных стрептококками (но не пневмококками и энтерококками) и метициллинчувствительными стафилококками. Так, цефазолин применяется для лечения внебольничных инфекций кожи и мягких тканей, костей и суставов, а также для периоперационной профилактики в хирургии. Основные показания для назначению внутрь - стрептококковый тонзиллофарингит и внебольничные инфекции кожи и мягких тканей, костей и суставов лёгкой и средней степени тяжести, вызванные чувствительными к ним стрептококками и стафилококками.

Применение цефалоспоринов I поколения при инфекциях мочевыводящих и дыхательных путей в настоящее время нельзя считать ра-

циональным в связи с узким спектром активности, распространением устойчивости среди наиболее вероятных возбудителей и появлением в клинической практике более эффективных антибактериальных препаратов.

Цефалоспорины II поколения можно назначать при всех показаниях, перечисленных для I поколения препаратов, а также при инфекциях верхних (острый средний отит, острый синусит) и нижних (обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония) дыхательных путей, инфекциях мочевыводящих путей (острый цистит, пиелонефрит).

Цефуроксим может служить альтернативой цефазолину при периоперационной антибиотикопрофилактике в хирургии. Цефуроксим и цефуроксим аксетил успешно используются при проведении ступенчатой терапии.

Цефаклор уступает цефуроксиму аксетилу по активности в отношении респираторных возбудителей (пневмококков), недостаточно хорошо проникает в жидкость среднего уха, поэтому не рекомендуется для лечения острых средних отитов.

Цефалоспорины III поколения назначают для терапии тяжёлых внебольничных и нозокомиальных инфекций. Парентеральные препараты без антисинегнойной активности (цефотаксим, цефтриаксон) применяют для лечения тяжёлых, угрожающих жизни инфекций, вызванных стрептококками, пневмококками, гемофилами, менингококками, энтеробактериями, таких, как тяжёлые формы инфекций дыхательных путей (пневмония, абсцесс лёгкого и эмпиема плевры - в комбинации с препаратами с антианаэробной активностью), мочевыводящих путей, инфекций кожи, мягких тканей, костей, суставов, интраабдоминальных и тазовых инфекциях (в сочетании с антианаэробными препаратами), при генерализованном сальмонеллёзе, менингите и сепсисе.

Эти препараты могут использоваться для лечения некоторых инфекций в амбулаторной практике, например, при острой гонорее (цефтриаксон), а также при остром среднем отите у детей.

Цефалоспорины III поколения с антисинегнойной активностью (цефоперазон, цефтазидим) применяют при инфекциях, вызванных P. aeruginosa. Антисинегнойные цефалоспорины III поколения обычно являются одним из обязательных компонентов при комбинированной антибиотикотерапии инфекций на фоне нейтропении. Данные препараты обладают более низкой активностью против S. pneumoniae, вследствие чего не рекомендуются для терапии пневмококковых инфекций.

Цефоперазон/сульбактам назначается при тех же показаниях, что и цефоперазон, однако имеет преимущества при лечении абсцессов лёгких, эмпиемы плевры, интраабдоминальных и тазовых инфекций вследствие высокой антианаэробной активности, а также инфекций, вызванных бактериями рода ацинетобактер.

Использование цефалоспоринов III и IV поколения для периоперационной профилактики в хирургии нерационально, прежде всего из-за их недостаточной активности против S. aureus.

Показания к назначению препаратов III поколения для приёма внутрь (цефиксима и цефтибутена) ограничены и включают случаи ступенчатой терапии после применения парентеральных средств, инфекции мочевыводящих путей, особенно у детей, беременных и кормящих женщин, инфекции дыхательных путей (цефтибутен не рекомендуется при возможной пневмококковой этиологии).

Цефалоспорины IV поколения используются для терапии тяжёлых, преимущественно нозокомиальных инфекций, вызванных резистентными возбудителями (энтеробактером, цитробактером, серрацией и провиденцией, резистентными к цефалоспоринам II и III поколения за счёт гиперпродукции хромосомных AmpC β-лактамаз; а также P. aeruginosa), в том числе пневмонии, осложнённых инфекций мочевыводящих путей, кожи, мягких тканей, костей, суставов, интраабдоминальных и тазовых инфекций (в сочетании с антианаэробными препаратами), при менингите, сепсисе и нейтропенической лихорадке.

Лекарственные взаимодействия цефалоспоринов

Не рекомендуется смешивать цефалоспорины с другими препаратами в одном шприце или инфузионной системе, необходимо соблюдать рекомендации производителя по использованию определённых растворителей. На всасывание пероральных цефалоспоринов в кишечнике могут влиять пища; одновременный приём антацидов.

При сочетании цефалоспоринов с аминогликозидами или петлевыми диуретиками, особенно у пациентов с нарушениями функций почек, повышается риск нефротоксичности.

При сочетании цефоперазона с антикоагулянтами, антиагрегантами и тромболитиками увеличивается риск развития кровотечений. Цефоперазон обладает дисульфирамоподобным эффектом, поэтому недопустимо принимать алкоголь во время терапии этим препаратом.

Клиническая фармакология карбапенемов

В России применяются три антибиотика этой группы: тиенам (комбинация имипенема и целастина), меропенем и эртапенем.

Микробиологическая характеристика

Карбапенемы обладают рядом микробиологических особенностей, выгодно отличающих их от других β-лактамов:

•  наиболее широкий спектр активности из всех β-лактамов;

•  устойчивость к действию плазмидных и хромосомных β-лактамаз;

•  низкая частота приобретённой резистентности;

•  отсутствие перекрёстной резистентности с пенициллинами и цефалоспоринами.

Спектр активности

Имипенем и меропенем из всех ныне известных антибактериальных препаратов обладают самым широким спектром активности, который включает большинство клинически значимых грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных бактериальных возбудителей (табл. 26-9).

В отношении грамотрицательных микроорганизмов меропенем более активен, чем имипенем, но менее активен в отношении грамположительных микроорганизмов. Карбапенемы высокоактивны в отношении пневмококков, в том числе пенициллинрезистентных штаммов, анаэробов, включая возбудителей интраабдоминальных инфекций.

К тиенаму устойчивы Xanthomonas maltophilia; стафилококки, устойчивые к меимциллину, и некоторые штаммы Pseudomonas cepacia нечувствительны к имепенему.

Таблица 26-9. Спектр активности карбапенемов

Окончание табл. 26-9

Фармакокинетика

Карбапенемы не всасываются при приёме внутрь. После парентерального введения по фармакокинетическим параметрам имипенем и меропенем существенно не различаются: период полувыведения обоих препаратов составляет почти 1 ч; после введения имипенема в крови создаются несколько более высокие концентрации по сравнению с меропенемом; в высокой концентрации распределяются в жидкостях и тканях организма, примерно одинаково проникают в спинномозговую жидкость.

Взаимосвязь фармакодинамики и фармакокинетики карбапенемов сходна с другими β-лактамными антибиотиками.

Выделяются почками путём гломерулярной фильтрации. Одной из особенностей имипенема является его гидролиз в почках ферментом дегидропептидазой I, разрушающей 60-95% введённой дозы препарата. При этом концентрация активного препарата в моче недостаточна для эрадикации возбудителей при инфекциях мочевыводящих путей. Для снижения метаболизма имипенема в почках применяется ингибитор дегидропептидазы I - циластатин, обладающий сходным с имипенемом фармакокинетическим профилем. В настоящее время имипенем используется в клинической практике в комбинации с циластатином 1:1 под торговым названием тиенам®. В отличие от имипенема меропенем устойчив к действию дегидропептидазы I.

Фармакокинетические характеристики карбапенемов представлены в табл. 26-10.

Таблица 26-10. Фармакокинетические характеристики меропенема и имипенема

Нежелательные лекарственные реакции

Карбапенемы характеризуются хорошей переносимостью и низкой частотой развития побочных эффектов. Наиболее часто отмечаются реакции в месте введения препаратов и реакции со стороны ЖКТ: диарея, тошнота и рвота. Тошнота и рвота чаще возникают при назначении имипенема, поэтому его следует вводить внутривенно в виде длительной капельной инфузии 0,5 г в течение 20-30 мин. При использовании меропенема тошнота и рвота отмечаются реже, что позволяет вводить его внутривенно струйно.

У пациентов с аллергией на β-лактамы возможно развитие пере- крёстной аллергической реакции немедленного типа к карбапенемам (анафилактический шок, отёк Квинке, крапивница и др.).

В очень редких случаях при терапии имипенемом отмечается повышение судорожной готовности, что может приводить к возникновению судорог в 0,2-1,5% случаев, в основном у тех пациентов, которые имеют определённые факторы риска (черепно-мозговая травма, инсульт, эпилепсия; почечная недостаточность; пожилой возраст; превышение рекомендованных доз имипенема). Меропенем не влияет на порог судорожной готовности, что позволяет применять его для лечения менингита. Лабораторные показатели - эозинофилия, нейтропения, лейкопения, анемия, редко - агранулоцитоз, обратимая тромбоцитопения.

Показания к назначению

Широкий спектр антимикробной активности карбапенемов в отношении грамположительных и грамотрицательных, аэробных и анаэроб-

ных микроорганизмов делает их препаратами для эмпирической монотерапии тяжёлых, угрожающих жизни инфекций: нозокомиальных; тяжёлых инфекций полимикробной этиологии (особенно вызванных ассоциациями аэробов и анаэробов) мягких тканей, костей, дыхательных путей, брюшной полости и малого таза; осложнённых инфекций мочевыводящих путей, при невозможности применять фторхинолоны; инфекций у пациентов с нейтропениями; бактериального менингита (только меропенем); а также при неэффективной эмпирической терапии тяжёлых инфекций у пациентов, получавших другие антибиотики.

Имипенем и меропенем при назначении в одинаковых дозах обладают равной клинической эффективностью. Монотерапия карбапенемами является такой же действенной, как терапия традиционно применяемыми препаратами и их комбинациями, а в ряде случаев превосходит их по эффективности.

Лекарственные взаимодействия карбапенемов

При приготовлении растворов карбапенемов для парентерального введения следует использовать только рекомендованные производителями растворители. Недопустимо смешивать карбапенемы с другими препаратами в одной инфузионной системе.

Карбапенемы нельзя комбинировать с другими β-лактамами (пенициллинами, цефалоспоринами и азтреонамом) ввиду антагонизма.

При одновременном применении имипенема/циластатина с циклоспорином или теофиллином увеличивается риск развития судорог, особенно у лиц пожилого возраста и пациентов со значительными нарушениями функций почек.

Клиническая фармакология аминогликозидов

Аминогликозиды являются бактерицидными антибиотиками широкого спектра действия. В настоящее время выделяют три поколения аминогликозидов (табл. 26-11).

Таблица 26-11. Классификация аминогликозидов

Спектр активности

Стрептомицин, канамицин, виомицин действуют на M. tuberculosis, в то время как амикацин более активен против M. avium и других атипичных микобактерий.

Для аминогликозидов II и III поколения характерна дозозависимая бактерицидная активность против грамотрицательных микроорганизмов семейства Enterobacteriaceae (E. coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia spp. и др.) а также неферментирующих грамотрицательных палочек (P. aeruginosa, Acinetobacter spp.). Аминогликозиды активны против стафилококков, кроме метициллинрезистентных штаммов.

Стрептомицин и гентамицин действуют на энтерококки. Стрептомицин активен против возбудителей чумы, туляремии, бруцеллёза.

Аминогликозиды не активны в отношении S. pneumoniae, S. maltophilia, B. cepacia, анаэробов (Bacteroides spp., Clostridium spp. и др.). Более того, резистентность S. pneumoniae, S. maltophilia и B. cepacia к аминогликозидам может быть использована при идентификации этих микроорганизмов.

Несмотря на то что аминогликозиды in vitro активны против гемофил, шигелл, сальмонелл, легионелл, клиническая эффективность при лечении инфекций, вызванных этими возбудителями, не была установлена.

Неомицин имеет спектр действия, специфический близкий к стрептомицину, но из-за высокого риска развития нежелательных лекарственных реакций не применяется парентерально. При приёме внутрь (низкая абсорбция) используется для лечения заблеваний ЖКТ. Применяется наружно при инфекционно-воспалительных заболеваниях кожи.

Фармакокинетика

Фармакинетические параметры аминогликозидов приведены в табл. 26-12.

Таблица 26-12. Фармакокинетические параметры аминогликозидов

Всасывание. При приёме внутрь аминогликозиды практически не всасываются, внутрь их назначают с целью получения местного эффекта (неомицин). После внутримышечного введения всасываются

быстро и полностью. Максимальные (пиковые) концентрации развиваются через 30 мин после окончания внутривенной инфузии и через 0,5-1,5 ч после внутримышечного введения. Основной путь введения парентеральный, можно вводить в серозные полости, эндобронхиально; по жизненным показаниям - эндолюмбально.

Метаболизм. Аминогликозиды не метаболизируются.

Распределение. Пиковые концентрации аминогликозидов варьируют у различных пациентов, поскольку зависят от объёма распределения. Объём распределения, в свою очередь, зависит от массы тела, объёма жидкости и жировой ткани, состояния пациента. Например, у пациентов с обширными ожогами, асцитом объём распределения аминогликозидов повышен. Наоборот, при дегидратации или мышечной дистрофии он уменьшается.

Аминогликозиды распределяются во внеклеточной жидкости, включая сыворотку крови, экссудат абсцессов, асцитическую, перикардиальную, плевральную, синовиальную, лимфатическую и перитонеальную жидкость. При сравнении на биологической модели концентрации гентамицина в бронхиальном секрете при внутримышечном (многократном), внутримышечном (однократном) и внутривенном болюсном введении концентрация гентамицина в бронхах достигала уровня минимальной подавляющей концентрации только при внутривенном болюсном введении. Аминогликозиды медленно накапливаются в макрофагах (рибосомах), но при этом антибиотик теряет свою активность, способны создавать высокие концентрации в органах с хорошим кровоснабжением: печени, лёгких, почках (где они накапливаются в корковом веществе). Низкие концентрации отмечаются в мокроте, бронхиальном секрете, жёлчи, грудном молоке. Средние терапевтические концентрации обнаруживаются в отделяемом ран, гное, грануляциях. В очаги воспаления аминогликозиды хорошо проникают только в острой фазе. Аминогликозиды проникают через плаценту, плохо проходят через ГЭБ. При воспалении мозговых оболочек проницаемость несколько увеличивается. У новорож- дённых в ликворе достигаются более высокие концентрации, чем у взрослых.

Выведение. Выводятся аминогликозиды в неизменённом виде путём клубочковой фильтрации и тубулярной секреции, создавая высокие концентрации в моче. Выводится 50-80% принятой дозы в течение первых 6-8 ч. Печёночный клиренс имеет значение только для канамицина (концентрация его в жёлчи составляет 50% его уровня в крови).

Скорость экскреции зависит от возраста, функции почек и сопутствующей патологии. У пациентов с лихорадкой она может увеличи-

ваться, при снижении функции почек значительно замедляется. У пожилых в результате возрастного снижения клубочковой фильтрации экскреция также может замедляться. Период полувыведения всех аминогликозидов у взрослых с нормальной функцией почек составляет 2-4 ч, у новорождённых - 5-8 ч, у детей - 2,5-4 ч. При почечной недостаточности период полувыведения может возрастать до 70 ч и более, что требует изменения режима дозирования препарата.

Режимы дозирования аминогликозидов

У взрослых пациентов могут осуществляться два режима парентерального назначения аминогликозидов: традиционный, когда их вводят 2-3 раза в сутки, либо однократное внутривенное капельное введение всей суточной дозы.

При использовании традиционного режима дозирования первоначальная однократная доза гентамицина, тобрамицина и нетилмицина составляет 1-2 мг на 1 кг идеальной массы тела; амикацина и канамицина - 7,5 мг/кг. При нормальной величине клубочковой фильтрации поддерживающую дозу гентамицина, тобрамицина и нетилмицина (3-5 мг/кг в день) распределяют на 3 приёма. Поддерживающая доза для амикацина и канамицина составляет 15 мг/кг в день в 2-3 приё- ма, продолжительность курса лечения - 7-10 дней; более длительное использование аминогликозидов возможно лишь по строгим показаниям.

Однократное внутривенное капельное введение всей суточной дозы аминогликозида позволяет оптимизировать терапию препаратами данной группы. Многочисленные клинические исследования показали, что эффективность лечения при однократном режиме назначения аминогликозидов такая же, как при традиционном, а нефротоксичность выражена в меньшей степени. К тому же при однократном введении суточной дозы снижаются экономические затраты. Однако такой режим назначения аминогликозидов не должен использоваться при лечении бактериального эндокардита.

На выбор дозы аминогликозидов оказывают влияние такие факторы, как масса тела пациента, локализация и тяжесть инфекции, функция почек.

При парентеральном введении дозы всех аминогликозидов должны рассчитываться на килограмм долженствующей массы тела. Учитывая, что аминогликозиды плохо распределяются в жировой ткани, у пациентов с массой тела, превышающей идеальную более чем на 25%, должна быть проведена коррекция дозы. При этом рассчитанную на фактическую массу тела суточную дозу следует эмпирически снизить на 25%. В то же время у истощённых пациентов доза увеличивается на 25%.

При менингите, сепсисе, пневмонии и других тяжёлых инфекциях назначают максимальные дозы аминогликозидов, при инфекциях мочевыводящих путей - минимальные или средние дозы. Максимальные дозы не следует назначать пожилым.

У пациентов с почечной недостаточностью дозы аминогликозидов обязательно должны снижаться. Это достигается либо снижением разовой дозы, либо увеличением интервалов между введениями. При сопутствующей почечной недостаточности дозу определяют исходя из концентрации креатинина.

Поскольку фармакокинетика аминогликозидов нестабильна и зависит от ряда причин, для достижения максимального клинического эффекта при одновременном снижении риска развития нежелательных реакций проводят терапевтический лекарственный мониторинг. Эффект лечения аминогликозидами зависит от пиковой концентрации препарата в крови. Фармакокинетический мониторинг предполагает определение пиковой концентрации аминогликозида в сыворотке крови через 60 мин после внутримышечного введния или через 15-30 мин после окончания внутривенного.

Пиковая концентрация должна составлять не менее 6-10 мкг/мл для гентамицина, тобрамицина, нетилмицина (до 20 мкг/мл) и не менее 20-30 мкг/мл для канамицина и амикацина (до 50-60 мкг/мл).

Определение остаточной концентрации (перед очередным введением) свидетельствует о степени кумуляции аминогликозида и позволяет контролировать безопасность терапии: менее 2 мкг/мл для гентамицина, тобрамицина и нетилмицина, менее 10 мкг/мл для канамицина и амикацина.

Нежелательные лекарственные взаимодействия

Аминогликозиды обладают потенциальной нефротоксичностью, ототоксичностью и могут вызывать нервно-мышечную блокаду.

Нефротоксический эффект может проявляться значительным увеличением или уменьшением частоты мочеиспускания или количества мочи, повышенным чувством жажды, снижением клубочковой фильтрации и повышением уровня креатинина в сыворотке крови. Факторами риска нефротоксичности являются исходные нарушения функции почек, пожилой возраст, высокие дозы или длительные курсы лечения, одновременное применение других нефротоксичных препаратов (амфотерицина В, полимиксина В, ванкомицина, петлевых диуретиков, циклоспорина).

Ототоксичность проявляется снижением слуха, шумом, звоном или ощущением «заложенности» в ушах. Факторами риска являются пожилой возраст, исходные нарушения слуха, высокие дозы или дли-

тельные курсы лечения, одновременное назначение других ототоксичных препаратов.

Вестибулотоксичность проявляется нарушением координации движений, головокружением. Чаще развивается у пациентов пожилого возраста, при исходных вестибулярных расстройствах, использовании высоких доз, длительных курсов лечения.

Нервно-мышечная блокада проявляется угнетением дыхания вплоть до полного паралича дыхательных мышц. Факторы риска: исходные неврологические заболевания (паркинсонизм, миастения), ботулизм, одновременное или предшествовавшее применение миорелаксантов, нарушение функции почек. Меры помощи: внутривенное введение кальция хлорида или антихолинэстеразных препаратов.

Лекарственные взаимодействия

Аминогликозиды нельзя смешивать в одном шприце или одной инфузионной системе с β-лактамными антибиотиками и гепарином вследствие физико-химической несовместимости.

В связи с высокой токсичностью аминогликозидов целесообразно использовать их короткими курсами в синергидных сочетаниях с другими антибиотиками. При инфекциях, вызванных синегнойной палочкой, высокоэффективна комбинация аминогликозидов с карбенициллином. Синергизм также отмечается при сочетании с бензилпенициллином, цефалоспоринами. Вероятность нефротоксических реакций увеличивается при сочетании с цефалоридином, сульфаниламидами, фуросемидом, этакриновой кислотой, другими препаратами, снижающими тубулярную секрецию. Следует избегать совместного применения с другими нефротоксичными ЛС (полимиксином В, амфотерицином В, ванкомицином). Для уменьшения повреждающего действия аминогликозидов на почки больные должны получать достаточное количество жидкости.

Усиление нервно-мышечной блокады при одновременном применении средств для ингаляционного наркоза, опиоидных анальгетиков, магния сульфата и при переливании больших количеств крови с цитратными консервантами.

Индометацин, фенилбутазон и другие НПВС, нарушающие почечный кровоток, могут замедлять скорость экскреции аминогликозидов.

Вероятность аллергических осложнений невысока.

Показания к применению

Основное клиническое значение аминогликозиды имеют при лечении нозокомиальных инфекций, вызванных аэробными грамот-

рицательными возбудителями, а также бактериального эндокардита. Стрептомицин и канамицин используют при лечении туберкулёза. Неомицин, как наиболее токсичный среди аминогликозидов, применяется только внутрь и местно.

Аминогликозиды не рекомендуется использовать для лечения стафилококковых инфекций, поскольку существуют другие более эффективные, но менее токсичные антистафилококковые препараты.

Аминогликозиды нельзя использовать для лечения внебольничных пневмоний как в амбулаторных, так и в стационарных условиях. Это связано с отсутствием активности этой группы антибиотиков против основного возбудителя - пневмококка.

Ошибочным является назначение аминогликозидов для терапии шигеллёзов и сальмонеллёзов (как внутрь, так и парентерально), что обусловлено их клинической неэффективностью против возбудителей, локализованных внутриклеточно.

Аминогликозиды не следует применять для лечения неосложнён- ных инфекций мочевыводящих путей, за исключением случаев, когда возбудитель устойчив к другим, менее токсичным антибиотикам.

Клиническая фармакология тетрациклинов

К группе тетрациклинов относятся тетрациклин, окситетрациклин доксициклин.

Общие свойства антибиотиков этой группы:

•  бактериостатическое действие;

•  широкий спектр активности, но высокий уровень вторичной резистентности многих бактерий;

•  перекрёстная устойчивость микроорганизмов ко всем препаратам группы;

•  высокая частота нежелательных реакций.

Спектр антимикробной активности

Природный спектр действия тетрациклинов охватывает грамположительные кокки (в настоящее время отмечается высокая устойчивость пневмококков, стрептококков и большинства стафилококков) и грамотрицательные кокки: гонококки, пневмококки и M. catarrhalis (50% штаммов гемолитического стрептококка и 70% штаммов энтерококков устойчивы), листерии, возбудители сибирской язвы, иерсинии, хламидии, микоплазмы, кампилобактерии, бруцеллы, гемофильную палочку, Haemophilus influenzae, Haemophilus ducreyi, холерный вибрион, возбудители чумы, туляремии, риккетсии, бледные спирохеты, клостридии (кроме C. difficile), фузобактерии, Propionibacterium acne

(вызывающие развитие угрей). Доксициклин активен в отношении малярийного плазмодия.

Фармакокинетика

Всасывание. При назначении внутрь всасываемость тетрациклина и окситетрациклина составляет 70-80%. При приёме препаратов после еды всасывание снижается. Всасывание тетрациклинов происходит медленно. Парентеральное введение создаёт высокие концентрации препарата в крови, в 2 раза и более превышающие концентрацию после приёма внутрь. Наилучшая всасываемость у доксициклина. Биодоступность доксициклина составляет 90-95% и практически не зависит от пищи. Биодоступность тетрациклина натощак - 75%, при приёме с пищей снижается в 2 раза. Максимальная концентрация достигается при приёме внутрь к 1-3 ч; средняя терапевтическая концентрация (1-4 мкг/мл) поддерживается на протяжении 12-24 ч. Связь с белком 80-95%, Т1/2 тетрациклина 3-6 ч, окситетрациклина 9-10 ч, а доксициклина 12-22 ч.

Таблица 26-13. Фармакокинетические параметры тетрациклинов

Метаболизм. Метаболизируются в печени, метаболизм доксициклина значительно выше, чем у тетрациклина и окситетрациклина.

Распределение. Тетрациклины проникают в лёгкие, печень, почки, селезёнку, матку, миндалины, простату, накапливаются в воспалённой и опухолевой ткани. Доксициклин имеет лучшее распределение в ткани. В комплексе с кальцием тетрациклины откладываются в костной ткани, эмали зубов (особенно в молодой пролиферирующей ткани).

В лёгочной ткани их концентрация может превышать уровень их содержания в крови в 10-15 раз; в жёлчи (при нормальной функции печени) концентрация природных тетрациклинов в 5-10 раз выше, чем в крови. В плевральной жидкости концентрация тетрациклинов составляет 25-75% плазменной, в асцитической и синовиальной жидкостях соответственно 50-100% и 60-100%. Через ГЭБ они проникают плохо, даже при парентеральном введении концентрация в це-

реброспинальной жидкости составляет около 10% уровня в сыворотке крови, при менингитах - 15-50%. Хорошо проходят через плаценту и накапливаются в грудном молоке. Концентрация тетрациклинов в крови плода и грудном молоке составляет соответственно 10-50% и 50-100% плазменной.

Выведение. Выводятся тетрациклины в основном с мочой и калом (активная гастроинтестинальная секреция усиливается при заболеваниях почек).

Среднее выведение с калом при приёме внутрь составляет 20-50% принятой дозы, при внутривенном введении - 6-10%. Почками тетрациклины выводятся путём клубочковой фильтрации. С мочой выводится 10-25% антибиотика, принятого внутрь, и 20-70%, вводимого внутривенно. При нормальной функции печени тетрациклины имеют значительный печёночный клиренс, что приводит к созданию концентрации в жёлчи, в 5-20 раз превышающей их уровень в крови. Печёночная недостаточность влечёт за собой увеличение концентрации тетрациклинов в крови и снижение её в жёлчи. При нарушении выделительной функции почек концентрация их в крови за счёт увеличения Т1/2 резко возрастает.

Доксициклин в отличие от тетрациклина имеет более высокую липофильность, поэтому выводится в высоком проценте через ЖКТ, причём у пациентов с почечной недостаточностью этот путь является основным и выведение доксициклина не снижается. При гемодиализе тетрациклины выводятся с трудом, а доксициклин не выводится.

Нежелательные лекарственные реакции

Частота побочных реакций при использовании тетрациклинов составляет 7-30%. Преобладают токсические осложнения, обусловленные катаболическим действием тетрациклинов: гипотрофия, гиповитаминозы, поражения печени (некрозы), почек (тубулярный некроз), угнетение белкового обмена, ульцерация ЖКТ, фотосенсибилизация кожи (чаще доксициклин), понос, тошнота, повышение внутричерепного давления; биологические осложнения, связанные с подавлением сапрофитов и развитием вторичных инфекций (кандидоз, стафилококковый энтероколит).

Тетрациклины могут вызывать повышение уровня щелочной фосфатазы, амилазы, билирубина, остаточного азота и при лабораторных исследованиях могут дать ложнопожительное увеличение уровня катехоламинов в моче. Между тетрациклинами существует перекрёстная аллергия.

Внутрь рекомендуется принимать тетрациклины натощак или через 3 ч после еды, запивая их 200 мл воды, что уменьшает раздражающее влияние на стенку пищевода и кишечника, улучшает всасывание.

У детей тетрациклины вызывают нарушение образования костной и зубной ткани: дисколорацию (изменение окраски) зубов, дефекты эмали, замедление линейного роста костей (препараты не разрешается применять у детей). Детям до 8 лет тетрациклины не назначают.

Лекарственные взаимодействия

Пища и антациды значительно снижают биодоступность тетрациклина (но не доксициклина), так как при взаимодействии с катионами кальция, магния и алюминия, которые содержатся в пище и в антацидах, образуются нерастворимые хелатные соединения.

Карбамазепин, фенитоин и барбитураты ускоряют метаболизм доксициклина в печени, почти в 2 раза укорачивают период полувыведения. Аналогичная картина может отмечаться у лиц, злоупотребляющих алкоголем.

Показания

•  Инфекции верхних дыхательных путей - острый синусит (доксициклин).

•  Инфекции нижних дыхательных путей - обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония (доксициклин).

•  Инфекции желчевыводящих путей.

•  Ородентальные инфекции - периодонтит (доксициклин).

•  Иерсиниоз (доксициклин).

•  Эрадикация H. pylori (тетрациклин в сочетании с другими антибиотиками и антисекреторными препаратами).

•  Угревая сыпь при неэффективности местной терапии (доксициклин).

•  Сифилис (при аллергии к пенициллину).

•  Уретрит, вызванный хламидиями, микоплазмами, уреаплазмами (доксициклин).

•  Риккетсиозы.

•  Особо опасные инфекции - чума (в сочетании со стрептомицином), холера (доксициклин).

•  Зоонозные инфекции - лептоспироз, бруцеллёз, туляремия (в сочетании со стрептомицином).

Противопоказания

•  Возраст до 8 лет.

•  Беременность, кормление грудным молоком, тяжёлая патология печени, почечная недостаточность (тетрациклин).

Клиническая фармакология макролидов

Макролиды представляют собой класс антибиотиков, основой химической структуры которых является макроциклическое лактонное кольцо. В клинической практике применяются три группы макролидов: 14-, 15- и 16-членные, в зависимости от числа атомов углерода в кольце (табл. 26-14).

Таблица 26-14. Классификация макролидов

Механизм действия

Антимикробное действие макролидов обусловлено нарушением синтеза белка на рибосомах микробной клетки. Макролиды обладают преимущественно бактериостатическим действием. Однако в высоких концентрациях они могут действовать бактерицидно на β-гемолитический стрептококк группы А, пневмококк, возбудителей коклюша и дифтерии.

Спектр активности

Макролиды характеризуются высокой активностью против грамположительных кокков, таких, как β-гемолитический стрептококк группы А (S. pyogenes), пневмококк (S. pneumoniae), золотистый стафилококк (S. aureus), за исключением метициллинрезистентных штаммов. Действуют на возбудителя коклюша (B. pertussis), дифтерийную палочку (C. diphtheriae), моракселлу (M. catarrhalis), легионеллы, кампилобактеры, листерии, хламидии (С. trachomatis, C. pneumoniae), микоплазмы (M. pneumoniae), уреаплазмы (U. urealyticum).

Микроорганизмы семейства Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp., Acinetobacter spp. обладают природной устойчивостью ко всем макролидам.

Азитромицин превосходит все другие макролиды по активности в отношении гемофильной палочки (H. influenzae). Кларитромицин по сравнению с другими макролидами более активен против хеликобактера и атипичных микобактерий (M. avium, M. leprae и др.). Спирамицин активен в отношении некоторых простейших (T. gondii, Cryptosporidium spp.).

Макролиды обладают высокой активностью в отношении чувствительных штаммов пневмококка in vitro, в то же время концентрация эритромицина и кларитромицина в крови не достигает значений

минимальной подавляющей концентрации в отношении устойчивых штаммов S. pneumoniae и H. influenzae. Так, для азитромицина показатель AUC/МИК по отношению к чувствительным пневмококкам составляет 50, а клиническая эффективность - 94%, в то же время для резистентных пневмококков эти показатели составляют <0,1 и 21% соответственно. У эритромицина и кларитромицина величина Т>МИК по отношению к H. influenzae практически равна нулю, а клиническая эффективность не превышает 15-20%. Кроме того, снижение активности макролидов по отношению к H. influenzae объясняется низкими величинами рН, которые обычно наблюдаются при гнойно-воспалительных процессах в лёгких и приводят к дополнительному снижению эффективности макролидов. Несоответствие между концентрацией макролидных антибиотиков и величиной минимальной подавляющей концентрации для S. pneumoniae приводит к росту числа эритромицинрезистентных штаммов. Таким образом, макролиды демонстрируют сравнительно низкую эффективность по отношению к основным возбудителям бактериальной пневмонии, в отличие от высокой эффективности при лечении пневмонии, вызванной атипичными микроорганизмами.

Резистентность микрофлоры к макролидам

Приобретённая резистентность к макролидам может развиваться путём модификации мишени на рибосомах, а также с помощью активного выталкивания (эффлюкс) препаратов из микробной клетки или бактериальной инактивации. При этом полная резистентность микроорганизмов к макролидам, как правило, является перекрёстной к 14- и 15-членным макролидам, исключение составляют 16-членные препараты.

Фармакокинетика

Всасывание. Степень всасывания макролидов в ЖКТ зависит от вида препарата, его лекарственной формы и присутствия пищи. Пища существенно снижает биодоступность эритромицина, в меньшей степени других макролидов и практически не влияет на биодоступность кларитромицина и спирамицина. Макролиды относятся к тканевым антибиотикам, поэтому их пиковые концентрации в сыворотке крови значительно ниже тканевых и варьируют у различных препаратов.

Связь с белками: эритромицин 74%, кларитромицин 70%, рокситромицин 90%, азитромицин 23-50%, спирамицин 10-18%.

Метаболизм. Метаболизируются макролиды в печени при участии цитохрома Р450 с образованием как неактивных метаболитов, так и соединений, обладающих антимикробной активностью.

Распределение. Макролиды хорошо распределяются в организме, создавая высокие концентрации во многих органах и тканях (миндалины, придаточные пазухи носа, лёгкие, простата и т.д.). При этом они хорошо проникают внутрь клеток и создают высокие внутриклеточные концентрации. Макролиды благодаря высокой способности к диффузии лучше накапливаются в ткани лёгкого, достигая там более высоких концентраций, чем в плазме. Наиболее показательны в этом плане новейшие макролиды: кларитромицин в дозе 500 мг накапливается в лёгочной паренхиме в большей концентрации, чем при введении аналогичной дозы эритромицина. Азитромицин обладает примерно такими же свойствами, при этом его концентрация в сыворотке обычно определяется с трудом, а в ткани лёгкого сохраняется на очень высоком уровне в течение 48-96 ч после однократного введения. В общем случае концентрация новых макролидов в слизистой бронха в 5-30 раз превышает сывороточную. Макролиды лучше проникают в клетки эпителия, чем в жидкость на поверхности эпителия.

Азитромицин после однократного назначения внутрь в дозе 500 мг достигает в приэпителиальной жидкости концентрации в 17,5 раз большей, чем минимальная подавляющая концентрация для S. pneumoniae. Эритромицин при внутривенном введении в дозе 500 мг накапливается в ткани лёгкого в больших концентрациях, чем при назначении внутрь 1000 мг.

Макролиды плохо проходят через ГЭБ и гематоофтальмический барьер. Проникают через плаценту и экскретируются в грудное молоко.

Выведение. Метаболиты макролидов выделяются с жёлчью. Почечная экскреция составляет 5-10%. Период полувыведения различных препаратов колеблется от 1,5 (эритромицин, джозамицин, мидекамицин) до 65 ч (азитромицин). При почечной недостаточности период полувыведения большинства макролидов не изменяется; не требуется коррекции дозы большинства макролидов, за исключением кларитромицина и рокситромицина, экскреция которых может замедляться. При циррозе печени отмечается его значительное увеличение.

Нежелательные лекарственные взаимодействия

Макролиды являются одной из самых безопасных групп антибиотиков. Аллергические реакции встречаются очень редко. Желудочнокишечные расстройства встречаются с одинаковой частотой при применении эритромицина, кларитромицина и азитромицина. Причиной этих явлений является повышение моторной функции вследствие действия макролидов на мотилиновые рецепторы гладкой мускулатуры ЖКТ. Другие препараты переносятся значительно лучше. Умеренная гепатотоксичность препаратов чаще проявляется транзиторным

повышением активности печёночных ферментов. Чаще эти явления встречаются при применении эритромицина. При длительном применении эритромицина может развится холестатический гепатит. При внутривенном введении могут быть тромбофлебиты из-за местно-раздражающего действия.

Лекарственные взаимодействия

Взаимодействия макролидов с другими лекарственными препаратами основываются на ингибировании активности микросомальных ферментов печени (система цитохрома Р-450). По степени ингибирования макролиды распределяются в следующем порядке: кларитромицин > эритромицин > рокситромицин > азитромицин > спирамицин.

Клинически важное значение имеет взаимодействие эритромицина и кларитромицина с непрямыми антикоагулянтами (варфарин), теофиллином, противосудорожными препаратами (карбамазепин, вальпроевая кислота), циклоспорином, кортикостероидами, дигоксином и др., в результате которого повышается риск развития нежелательных реакций.

Совместное применение эритромицина и эрготамина может приводить к резким спастическим сосудистым реакциям. Эритромицин увеличивает площадь под фармакокинетической кривой мидазолама (препарат из группы бензодиазепинов).

Снижает метаболизм блокаторов кальциевых каналов, противоопухолевых преапартов (тамоксифен, винбластин), гиполипидемических препаратов группы ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А-редуктазы (ловастатин, правастатин), а также наркотических анальгетиков, ингибиторов протеаз (индинавир), что требует тщательного лекарственного мониторинга и коррекции доз.

Сочетание макролидов (кроме спирамицина) с цизапридом очень опасно ввиду высокого риска развития тяжёлых желудочковых аритмий.

Эритромицин, кларитромицин (но не азитромицин или диритромицин) вызывают увеличение интервала Q-T и увеличивают риск кардиотоксических проявлений при совместном применении антигистаминных препаратов (терфенадин, астемизол). Антациды замедляют всасывание макролидов из ЖКТ.

Показания

•  Инфекции верхних и нижних отделов дыхательных путей (тонзиллофарингит, синусит, обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония).

•  Инфекции кожи и мягких тканей.

•  Инфекции, передающиеся половым путём (хламидиоз, уреаплазмоз).

•  Токсоплазмоз (спирамицин).

•  Кампилобактериальные инфекции (эритромицин).

•  Эрадикация H. pylori (кларитромицин).

•  Криптоспоридиоз (спирамицин, рокситромицин).

•  Ородентальные инфекции (периодонтит, периостит).

•  Тяжёлая угревая сыпь.

•  Профилактика и лечение микобактериоза, вызванного M. avium, у больных с ВИЧ-инфекцией (кларитромицин, азитромицин).

С профилактической целью макролиды примененяются при следующих заболеваниях:

•  коклюш (для лиц, контактировавших с больными, - эритромицин);

•  менингококковый менингит (спирамицин);

•  ревматизм (при аллергии на пенициллин);

•  малярия (азитромицин);

•  деконтаминация кишечника перед операциями на толстой кишке (эритромицин в сочетании с канамицином).

Противопоказания

Макролиды противопоказаны лицам с гиперчувствительностью. Предостережения

При беременности не рекомендуется применять кларитромицин, рокситромицин, мидекамицин и джозамицин. Кормящим женщинам не следует назначать спирамицин и мидекамицин, так как препараты проникают в грудное молоко. Безопасность применения у детей младше 6 мес не определена для кларитромицина.

При тяжёлой почечной недостаточности (CL креатинина <30 мл/ мин) увеличиваются периоды полувыведения кларитромицина и рокситромицина. При заболеваниях печени с осторожностью следует применять эритромицин, рокситромицин и джозамицин, при тяжёлых заболеваниях печени доза кларитромицина снижается.

Растворы эритромицина, кларитромицина и спирамицина обладают выраженным местно-раздражающим действием, поэтому их следует вводить внутривенно капельно. Нельзя вводить макролиды внутривенно струйно и внутримышечно.

Клиническая фармакология линкозамидов

Группа линкозамидов представлена природным антибиотиком линкомицином и его полусинтетическим аналогом клиндамицином, кото-

рый имеет более высокую активность in vitro. По механизму действия близки к макролидам. Бактериостатический эффект обусловлен действием на 50S-субъединицу бактериальной рибосомы, что приводит к нарушению синтеза белка. Бактерицидный эффект может проявиться при высоких концентрациях в отношении высокочувствительных микроорганизмов.

Спектр активности

Активны по отношению к большинству грамположительных кокков. Наиболее чувствительны стафилококки (кроме метициллинрезистентных), стрептококки, пневмококки и неспорообразующие анаэробы - пептококки, пептострептококки, фузобактерии, бактероиды (включая большинство штаммов B. fragilis). Клиндамицин умеренно активен в отношении некоторых простейших - токсоплазм, B. fragilis пневмоцист, P. falciparum.

Линкозамиды рассматриваются как препараты резерва при стрептококковых и стафилококковых инфекциях, а также при заболеваниях, вызванных неспорообразующими анаэробами.

Имеют множественные механизмы развития резистентности микроорганизмов к препаратам. Отмечается быстро развивающаяся пере- крёстная с макролидами резистентность стафилококков к обоим препаратам.

Фармакокинетика

Всасывание. При приёме линкомицина внутрь всасывается 30- 40% препарата, пища замедляет всасывание, биодоступность линкомицина всего 30%. Клиндамицин лучше всасывается в ЖКТ: абсорбция и биодоступность 90%, не зависит от пищи. Время достижении максимальной концентрации обоих препаратов составляет 2-3 ч. Терапевтическая концентрация сохраняется на протяжении 12 ч. Клиндамицин связывается с белками.

Распределение. Хорошо проникают в различные ткани и органы. Плохо проходят через ГЭБ, в костную ткань, достигая 15-25% у линкомицина и до 40% у клиндамицина от их концентрации в сыворотке крови. Концентрация в мокроте клиндамицина 30-75%, в жёлчи, синовиальной и перитонеальной жидкости 50%, а в плевральной жидкости до 50-90%, в аппендиксе, фаллопиевых трубах, трофических язвах, ранах и гное 30%. Хорошо проникают в материнское молоко, составляет 50-100% концентрации в крови. Хорошо проникает через плаценту.

Метаболизм. Частично метаболизируются в печени (клиндамицин

до 70-80%).

Выведение. Т1/2 линкомицина составляет 5-6 ч, клиндамицина - 2-3 ч.

Линкомицин выводится в неизменённом виде и в виде метаболитов, в основном с жёлчью и калом; с мочой экскретируется лишь 10-30% принятой дозы. Концентрация его в моче составляет до 17 мкг/мл при приёме внутрь и до 80 мкг/мл после внутривенного введения. Клиндамицин выводится в течение 4 сут почками (10%) и через кишечник (3,6%) в виде активного препарата, остальное - в виде неактивных метаболитов. Не выводится с помощью гемодиализа. Период полувыведения увеличивается у больных с заболеваниями печени и почек.

Нежелательные лекарственные реакции

Побочные эффекты представлены в табл. 26-14.

Таблица 26-14. Нежелательные лекарственные реакции линкозаминов

Псевдомембранозный колит может появляться как на фоне приёма клиндамицина, так и через 2-3 нед после прекращения лечения. Быстрое введение препарата внутривенно может привести к развитию острой левожелудочковой недостаточности и снижению АД, остановке сердца.

При назначении клиндамицина в высоких дозах необходим лекарственный мониторинг.

Показания к применению

•  Инфекции нижних отделов дыхательных путей: аспирационная пневмония, абсцесс лёгкого, эмпиема.

•  Инфекции кожи и мягких тканей, включая диабетическую стопу.

•  Инфекции костей и суставов.

•  Интраабдоминальные инфекции: перитонит, абсцессы.

•  Инфекции органов малого таза: эндометрит, аднексит, сальпингоофорит, негонорейный абсцесс маточных труб и яичников, пельвиоцеллюлит, послеоперационные анаэробные вагинальные инфекции.

 Хлорохинрезистентная тропическая малярия, вызываемая P. falciparum (только клиндамицин в сочетании с хинином).

•  Токсоплазмоз (только клиндамицин в сочетании с пириметамином).

При тяжёлых инфекциях линкозамиды должны сочетаться с антибиотиками, действующими на грамотрицательную флору (аминогликозиды и др.).

Противопоказания

Заболевания ЖКТ в анамнезе (неспецифический язвенный колит, энтерит или колит, связанный с применением антибиотиков), повышенная чувствительность к линкозамидам или доксорубицину, беременность, грудное вскармливание. При терминальной почечной или печёночной недостаточности необходимо уменьшить дозировку.

Лекарственные взаимодействия

Ингаляционные наркотические средства или миорелаксанты - нервно-мышечная блокада (мышечная слабость, угнетение или остановка дыхания). Для снятия блокады необходимы антихолинэстеразные препараты или кальция хлорид.

Полипептиды

Полипептиды активны по отношению к грамотрицательной флоре (за исключением кокков): P. aeruginosa, E. coli, H. Influenzae, сальмонеллы, шигеллы. Не действуют на большинство штаммов протея, серрации, B. fragilis, возбудителя туберкулёза, дифтерии, на клостридии и грибы. Влияют лишь на внеклеточно расположенных возбудителей.

Полимиксин В (препарат для парентерального введения) - средство резерва для лечения синегнойной инфекции: сепсиса, менингита (вводится интралюмбально), пневмонии, инфекции мочевых путей.

При инфекциях, вызванных другой грамотрицательной микрофлорой, его используют только при полирезистентности возбудителя к другим, менее токсичным препаратам. Не действуют на кокковые аэробные и анаэробные микроорганизмы.

Полимиксин М (препарат для местного применения) используют для терапии кишечных инфекций и местного лечения синегнойных инфекций раневых поверхностей, отита, язв роговицы.

Фармакокинетика

При применении внутрь практически не всасывается. Назначают внутрь при инфекционных энтероколитах и дизентерии, для местного лечения раневых поверхностей.

Полимиксин В при внутримышечном введении всасывается быстро, в крови обнаруживается через 30 мин, максимум его концентрации отмечается через 1-2 ч. При повторных введениях в суточной дозе 2-4 мг/кг средняя концентрация составляет 1-8 мкг/мл. Связь с белком незначительна. Плохо проникает через гистогематические барьеры и ГЭБ, быстро инактивируется в гное. Для создания необходимых концентраций требуется введение непосредственно в очаги инфекции.

Полимиксин В после внутримышечного введения в незначительном количестве выделяется с жёлчью. Метаболизируется в печени. Почками выводится 60% введённой дозы, концентрация его в моче в 20-30 раз превышает плазменную. При сниженной функции почек препарат накапливается в крови.

Нежелательные лекарственные реакции

Нефротоксичность (недопустимо сочетание с другими нефротоксичными препаратами), нейротоксичность, проявления нервно-мышечной блокады (особенно у больных с исходной ХПН, миастенией, на фоне применения миорелаксантов), тромбоцитопения, нарушения электролитного баланса (гипокальциемия, гипокалиемия).

Ристомицин

Фармакокинетика

Не всасывается в ЖКТ, единственный путь введения - внутривенный (внутримышечно не назначают из-за выраженной болезненности). С белками плазмы связывается слабо. Хорошо проникает в лимфу, почки, селезёнку, лёгкие, где его концентрация больше, чем в крови. В меньших концентрациях обнаруживается в печени, миокарде, ткани мозга. При менингитах хорошо проходит через ГЭБ. В плевральных и

перитонеальных экссудатах его концентрация в 2-4 раза ниже, чем в крови. Средняя терапевтическая концентрация (5 ЕД/мл) после однократного вливания в дозе 10 000-20 000 ЕД сохраняется более 6 ч.

Даже при нормальной функции почек может наблюдаться кумуляция препарата. Выводится на 80% почками (в основном в течение первых 3 ч после введения). При почечной недостаточности кратность введения уменьшают. С жёлчью выводится 0,1-0,2%.

Нежелательные лекарственные реакции

При длительном введении отмечаются тромбофлебиты, при попадании под кожу - болезненные инфильтраты. У 5-12% больных наблюдаются лейкопения, нейтропения (вплоть до агранулоцитоза), анемия, токсическая тромбоцитопения, эозинофилия. В связи с этим при необходимости использования препарата в больших дозах, особенно у детей, необходимо один раз в 2 дня делать общий анализ крови. Большинство побочных реакций исчезает через 7-8 дней после отмены препарата. Описано нефро-, гепато- и ототоксическое действие ристомицина, возможно развитие аллергических реакций.

Клиническая фармакология гликопептидов

Группа гликопептидов включает два природных антибиотика - ванкомицин и тейкопланин. Рост интереса к гликопептидам обусловлен увеличением частоты нозокомиальных инфекций, вызванных грамположительными микроорганизмами.

Фармакодинамика. Гликопептиды обладают преимущественно бактериостатическим действием, механизм которого заключается в нарушении синтеза клеточной стенки бактерий.

Спектр активности. Обладают активностью в отношении большинства аэробных и анаэробных грамположительных микроорганизмов.

Ванкомицин активен по отношению Staphylococcus aureus (включая пенициллиназообразующие и метилциллинрезистентные стафилококки), Streptococcus spp. (включая штаммы, резистентные к пенициллину), Corynebacterium spp., Haemophilus influenzae.

Тейкопланин активен в отношении Staphylococcus aureus и коагулазонегативных штаммов Staphylococcus spp. (включая резистентные к метициллину и другим β-лактамным антибиотикам), Streptococcus spp., Enterococcus faecalis, Listeria monocytogenes, Corynebacterium spp., Clostridium difficile, Peptococcus spp. Устойчивы почти все грамотрицательные бактерии, микобактерии, вирусы, простейшие. Не имеют перекрёст- ной резистентности с другими антибиотиками.

При исследовании in vitro выявлены некоторые различия в уровне природной активности и приобретённой резистентности между препа-

ратами: более высокая активность тейкопланина в отношении S. aureus (в том числе метициллинрезистентных штаммов), стрептококков (включая S. pneumoniae) и энтерококков; а ванкомицина - в отношении коагулазонегативных стафилококков.

В последние годы в нескольких странах выделены S. aureus со сниженной чувствительностью к ванкомицину или к ванкомицину и тейкопланину.

Некоторые ванкомицинрезистентные штаммы энтерококков сохраняют чувствительность к тейкопланину.

Фармакокинетика

Ванкомицин. Основной путь введения внутривенный (внутримышечное назначение очень болезненно). При приёме внутрь ванкомицин практически не всасывается; используют в лечении псевдомембранозного колита.

Средняя терапевтическая концентрация препарата сохраняется в течение 8-10 ч после введения. После внутривенного введения объём распределения 0,4 л/кг, связь с белком 55%, практически не метаболизируется. При интраперитонеальном введении в дозе 30 мг/кг концентрация в плазме крови около 10 мг/кг. Около 60% дозы абсорбируется через 6 ч. При многократном введении отмечается кумуляция. Препарат быстро проникает в полость перикарда, плевры, синовиальную и асцитическую жидкости (концентрация 50-100% плазменной). При менингитах концентрация ванкомицина в цереброспинальной жидкости составляет 10-20% плазменной. Обнаруживается в жёлчи (50% концентрации в крови), с калом выделяется в незначительном количестве. Основной путь выведения (90%) - клубочковая фильтрация. Концентрация в моче 100-300 мкг/мл. Т1/2 - 4-6 ч (у больных с нормальной фукнкцией почек). У больных со сниженной функцией почек и у пожилых Т1/2 - 7,5 дней. 75% дозы экскретируется в первые

24 ч.

Тейкопланин®. Биодоступность после внутримышечного введения 3-6 мг/кг - 90%. Т1/2 40-70 ч позволяет назначать его один раз в сутки, после внутривенного введения 3-6 мг Т1/2 - 150 ч. Связь с белками плазмы 90-95%. Экскреция почками - 80%.

Гликопептиды не метаболизируются. Выводятся почками в неиз- менённом виде, при почечной недостаточности требуется коррекция доз. Препараты не удаляются при гемодиализе.

Нежелательные лекарственные реакции

Побочные эффекты гликопептидов представлены в табл. 26-16.

Таблица 26-16. Нежелательные лекарственные реакции гликопептидов

Показания

Показания к применению гликопептидов: при инфекциях, вызванных метициллинрезистентными S. aureus, а также энтерококками, резистентными к ампициллину и аминогликозидам, гликопептиды являются препаратами выбора.

•  Инфекции, вызванные метициллинрезистентными S. aureus.

 Стафилококковые инфекции при аллергии к β-лактамам.

•  Тяжёлые инфекции, вызванные Enterococcus spp., C. jeikeium, B. cereus, F. meningosepticum.

•  Инфекционный эндокардит, вызванный зеленящими стрептококками и S. bovis при аллергии к β-лактамам.

•  Инфекционный эндокардит, вызванный E. faecalis (в комбинации с гентамицином).

•  Менингит, вызванный S. pneumoniae со сниженной чувствительностью к пенициллину.

•  Эмпирическая терапия угрожающих жизни инфекций при подозрении на стафилококковую этиологию:

- инфекционный эндокардит трикуспидального клапана или протезированного клапана (в сочетании с гентамицином);

- катетер-ассоциированный сепсис;

- посттравматический или послеоперационный менингит (в сочетании с цефалоспоринами третьего поколения или фторхинолонами);

- перитонит при перитонеальном диализе;

- фебрильная нейтропения (при неэффективности стартовой терапии).

•  Внутрь при антибиотикоассоциированной диарее, вызванной C. difficile.

Профилактическое применение - периоперационная профилактика при ортопедических и кардиохирургических операциях с высокой частотой распространения метициллинрезистентных S. aureus или при аллергии на β-лактамы; профилактика эндокардита у пациентов, относящихся к группе высокого риска.

Противопоказания

Гиперчувствительность к гликопептидам.

Лекарственные взаимодействия

Лекарственные взаимодействия гликопептидов приводятся в табл. 26-17.

Таблица 26-17. Лекарственные взаимодействия гликопептидов

Фузидовая кислота

Как и гликопептиды, является антибиотиком резерва при инфекциях, вызванных штаммами стафилакокка, резистентными к пенициллину и другим антибиотикам.

Бактериостатический препарат узкого спектра действия. Высокоактивен в отношении Staphyloccocus spp., Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae, менее активен в отношении Streptoccus spp., в том числе Streptoccus pneumoniae. Эффективен в отношении Staphyloccocus, устойчивых к пенициллинам, стрептомицинам, хлорамфениколу, эритромицину; Neisseria spp. Haemophilus spp., Moraxella spp., Corynebacteria spp.

Обладает слабым противовирусным действием (адено-, риновирусы, вирус осповакцины). Не активен в отношении грамотрицательных бактерий, а также простейших и грибов.

Фармакокинетика

Препарат эффективен при приёме внутрь, хорошо всасывается (особенно натощак). Максимальная концентрация в крови определяется через 2-3 ч, средняя терапевтическая концентрация сохраняется на протяжении 24 ч. При повторных приёмах может кумулировать. Препарат можно вводить внутривенно. При приёме внутрь в дозе 0,5 г 2 раза в день концентрация стабилизируется на уровне 20 мкг/мл, при дозе 1 г 2 раза в день - 55-60 мкг/мл. Хорошо проникает в ткани и жидкости организма. Уровень антибиотика в лёгких, почках, костях, плевральном экссудате, хрящах, соединительной ткани составляет 30-50% от уровня в крови. Благодаря высокой липофильности обнаруживается в высоких концентрациях в очагах воспаления (40-60% уровня в крови), в секвестрах. Проникает через плацентарный барьер, в незначительных количествах обнаруживается в молоке матери. Не проходит через ГЭБ. С белками связывается на 90%. Фузидин выделяется из организма с жёлчью, где обнаруживается в высоких концентрациях. Метаболизируется в печени до неактивных метаболитов. С мочой выводится лишь 0,1% принимаемого препарата, концентрация в моче составляет 0,3-0,8 мкг/мл. С калом экскретируется 10-15% принимаемого внутрь антибиотика.

Нежелательные лекарственные реакции

Фузидин - малотоксичный препарат. У 20% больных развивается диспепсия, редко требующая отмены препарата. Иногда наблюдаются аллергические реакции (кожная сыпь, эозинофилия).

Оксазолиденоны

Оксазолиденоны - новый класс синтетических антимикробных ЛС. В настоящее время в клинической практике применяется один из этих препаратов - линезолид.

Механизм действия оксазолиденонов связан с ингибированием синтеза белка в рибосомах бактериальной клетки. В отличие от других

антибиотиков, ингибирующих синтез белка, они действуют на ранних этапах трансляции (необратимое связывание с 30S- и 50S-субъедини- цей рибосом), вследствие чего нарушаются процесс образования 70S- комплекса и формирование пептидной цепи. В результате уникального механизма действия не отмечается перекрёстной устойчивости микроорганизмов к линезолиду и другим антибиотикам, действующим на рибосомы (макролиды, линкозамиды, стрептограмины, аминогликозиды, тетрациклины и хлорамфеникол).

Проявляет высокую антимикробную активность преимущественно в отношении грамположительных микроорганизмов - стафилококков, энтерококков, пневмококков, различных стептококков (группы А, В, С и viridans), анаэробных кокков, клостридий и некоторых других микроорганизмов. Большая часть грамотрицательных микроорганизмов природно-устойчива к линезолиду. Умеренную активность линезолид проявляет в отношении некотрых грамотрицательных микроорганизмов (минимальная подавляющая концентрация 4 мг/л и выше): M. catarrhalis, H. influenzae, B. pertussis, N. gonorrhoeae, Legionella spp.

Критерии чувствительности грампожительных микроорганизмов к линезолиду:

•  энтерококки - чувствительные, промежуточные и устойчивые (соответственно <2, 4 и >8 мг/л);

•  стафилококки - чувствительные (<4 мг/л);

•  пневмококки - чувствительные (<2 мг/л);

•  золотистый и коагулазонегативные стафилококки - чувствительные (1-2 мг/л).

В отношении энтерококков линезолид действует бактериостатически: проявляет стабильную активность в отношении E. faecalis, E. faecium и других энтерококков со значением минимальной подавляющей концентрации 1-4 мг/л, в том числе сохраняет активность в отношении штаммов энтерококков, резистентных к ванкомицину и тейкопланину®.

Линезолид проявляет активность (при одинаковых значениях минимальной подавляющей концентрации) в отношении метициллинчувствительных и метициллинрезистентных стафилококков; в отношении S. aureus и коагулазонегативных стафилококков проявляет бактериостатическое действие.

Активен в отношении как чувствительных штаммов S. pneumoniae, так и штаммов, устойчивых к пенициллину, эритромицину, цефтриаксону, клиндамицину, тетрациклину, хлорамфениколу. В последние годы выделены штаммы S. pneumoniae со сниженной чувствительностью к линезолиду.

В отношении анаэробных бактерий линезолид проявляет бактерицидный эффект: активность в отношении грамположительных анаэробов (C. perfringens, C. difficile) и пептострептококков сравнима с активностью ванкомицина в отношении этих микробов, но в отличие от последнего линезолид действует также на грамотрицательные анаэробы (B. fragilis, Fusobacterim spp., Prevotella spp.).

Линезолид высокоактивен в отношении Bacillis spp. (минимальная подавляющая концентрация 0,5-1 мг/л), Corynobacterium spp. (минимальная подавляющая концентрация 0,25-0,5мг/л), L. monocytogenes (минимальная подавляющая концентрация 0,5-2 мг/л), M. tuberculosis (минимальная подавляющая концентрация 0,5-2 мг/л), Nocardia spp. (минимальная подавляющая концентрация 2-4 мг/л).

In vitro линезолид проявляет слабый постантибиотический эффект. В отношении метициллинрезистентных S. aureus, MSSA и ванкомицинрезистентного постантибиотический эффект составляет при одной минимальной подавляющей концентрации 0,5; 0,3; 0,8; при четырёх минимальных подавляющих концентрациях - 0,6; 1,1; 1,4 соответственно. Постантибиотический эффект in vitro увеличивается при увелечении дозы ЛС и составляет при 20 и 80 мг/кг в отношении пенициллинчувствительных S. pneumoniae 3,6 и 3,8 ч, в отношении MSSA - 3,9 и 3,7 ч соответственно.

Резистентность к линезолиду развивается медленно. Пока частота выделения штаммов микроорганизмов, устойчивых к линезолиду, существенно меньше, чем к ванкомицину и тейкопланину.

Фармакокинетика

При приёме внутрь быстро и хорошо всасывается. Биодоступность составляет около 100%, не зависит от приёма пищи. Максимальные концентрации в крови достигаются через 1-2 ч, распределяется во многих тканях и средах организма. При многократном применении отношение плазменной концентрации к концентрации в бронхиальном секрете и альвеолярной жидкости составляет соответственно 1,0 : 4,5 и 1,0 : 0,15. При однократном применении при отсутствии воспаления мозговых оболочек отношение концентрации линезолида в спинномозговой жидкости к плазменной концентрации составило 0,7:1,0. Связь с белком 31%. Метаболизируется в печени. Экскретируется преимущественно с мочой, в основном в неактивном состоянии. Т1/2 составляет 4,5-5,5 ч, не зависит от возраста пациента и функций печени и почек.

Показания

Эффективность линезолида в контролируемых исследованиях установлена при различных инфекциях, вызванных грамположительны-

ми микроорганизмами (пневмония, инфекции кожи и мягких тканей, мочевыводящих путей, интраабдоминальные инфекции, эндокардит, сепсис). Однако прежде всего его применение показано при инфекциях различной локализации, вызванных мультирезистентными грамположительными бактериями (прежде всего стафилококками и энтерококками).

Сравнительная клиническая эффективность ванкомицина и линезолида одинакова, но линезолид лучше переносится больными. При инфекциях, вызванных мультирезистентными грамположительными и грамотрицательными бактериями, используется комбинация линезолида с цефалоспоринами третьего и четвёртого поколения или фторхинолонами.

Клиническая фармакология хлорамфеникола

Хлорамфеникол - бактериостатический антибиотик широкого спектра активности, нарушает синтез белка в микробной клетке.

Спектр антимикробной активности

Эффективен в отношении многих грамположительных и грамотрицательных бактерий, в том числе возбудителей брюшного тифа, дизентерии, менингококковой инфекции, действует на бруцеллы, риккетсии, хламидии, спирохеты, споро- и неспорообразующие анаэробы, грамотрицательные кокки (гонококки, моракселла). На пневмококк, менингококк и гемофильную палочку действует бактерицидно, на другую чувствительную микрофлору - бактериостатически. К хлорамфениколу резистентны микобактерии, клостридии, синегнойная палочка, энтерококки, простейшие, патогенные и простейшие грибы, около 30% штаммов стафилококков, Следует учитывать, что в России 50-90% шигелл и более 10% сальмонелл устойчивы. Устойчивость микроорганизмов развивается медленно.

Фармакокинетика

Хлорамфеникол не разрушается в кислой среде желудка, биодоступность 90%, максимальная концентрация наблюдается через 2-3 ч. Терапевтическая концентрация в крови сохраняется 4-5 ч после приёма; при применением таблеток с продлённым действием - 12 ч. Для быстрого создания средней терапевтической концентрации (4-10 мкг/мл) в крови используют внутримышечное и внутривенное капельное введение. Связь с белком - 45-50%.

Основное преимущество хлорамфеникола - высокая проницаемость через гистогематические барьеры. Максимальная концентрация в ликворе определяется через 4-5 ч после однократного примене-

ния внутрь, в более низких концентрациях в тканях головного мозга. В высоких концентрациях препарат содержится в очагах подострого и хронического воспаления, серозных полостях, в почках, в печени (в жёлчи обнаруживается до 30% введённой дозы). В асцитической жидкости концентрация хлорамфеникола может быть выше, чем в крови. Средняя терапевтическая концентрация наблюдается в стекловидном теле, роговице, радужной оболочке, внутриглазной жидкости, в крови плода при приёме его беременной. В грудном молоке его уровень в два раза меньше - до 50%. Хлорамфеникол проникает внутрь клетки, что обеспечивает его эффективность при риккетсиозах, бруцеллёзе.

Биотрансформируется в печени; метаболиты хлорамфеникола антимикробным действием не обладают. При нарушении функции печени интенсивность его метаболизма замедляется, что способствует удлинению периода полувыведения.

Т1/2 у взрослых составляет 3,5-5 ч, у детей - 3-6,5 ч.

Выводится хлорамфеникол путём клубочковой фильтрации и канальцевой секреции (10% в активной форме, 90% в виде водорастворимого неактивного хлорамфеникол глюкуронида). Несмотря на почечный путь экскреции, препарат может применяться у больных с тяжёлой почечной недостаточностью, поскольку в этом случае в основном удлиняется время циркуляции в крови его нетоксичного метаболита. Опасно (хотя иногда необходимо) использование хлорамфеникола у новорождённых. Низкая фильтрационная функция почек у новорождённых способствует удлинению времени циркуляции препарата в крови, а недостаточность печёночной глюкуронилтрансферазы ведёт к увеличению концентрации его активной фракции.

Нежелательные лекарственные реакции

Хлорамфеникол - высокотоксичный препарат; довольно высока вероятность токсических осложнений, так как они обычно возникают при концентрации препарата в крови выше 25 мкг/мл, являющейся максимальной терапевтической. Хлорамфеникол угнетает кроветворение, вызывая гипопластические анемии, лейкопении, тромбоцитопении, ретикулоцитопению. Крайне редко (1:10-40 000 больных) приводит к развитию необратимой, потенциально фатальной апластической анемии, развивающейся через 6-8 нед после однократного и даже местного приёма.

У новорождённых и недоношенных детей может развиваться интоксикация неметаболизированным хлорамфениколом, так называемый серый коллапс. Клинические проявления серого коллапса: гипотермия, коллапс, серая окраска кожи, рвота, жидкий стул. Летальность составляет 40%.

Описаны случаи гепатотоксического и нейротоксического (периферические нейропатии, неврит зрительного нерва) действия хлорамфеникола; также может вызывать диспепсические явления при назначении внутрь.

Показания

Применение хлорамфеникола ограничено из-за его способности вызывать тяжёлые нежелательные реакции (в первую очередь - гематологические) и вторичной резистентности многих возбудителей. Учитывая высокую частоту и опасность нежелательных реакций, при всех приведённых ниже показаниях хлорамфеникол рассматривается как резервный антибиотик при следующих заболеваниях: бактериальный менингит, абсцесс мозга, интраабдоминальные и тазовые инфекции, генерализованные формы сальмонеллёза, брюшной тиф, риккетсиозы, газовая гангрена.

Взаимодействие с другими препаратами

Комбинация хлорамфеникола с пенициллинами и цефалоспоринами целесообразна при сальмонеллёзной инфекции; хлорамфеникол также сочетается с макролидами, полиеновыми антибиотиками. При его сочетании с фенобарбиталом, дифенином и другими индукторами печёночных ферментов ускоряется метаболизм препарата и снижается его концентрация в крови и тканях.

АНТИМИКРОБНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Сульфаниламидные препараты

Сульфаниламиды - производные сульфаниловой кислоты, имеют одинаковый спектр действия, основные различия между препаратами определяются особенностью их фармакокинетики.

Парааминобензойная кислота (ПАБК) необходима большинству микроорганизмов для синтеза фолиевой кислоты, которая используется микробной клеткой для образования нуклеиновых кислот. Сульфаниламиды - структурные аналоги-конкуренты ПАБК. Антимикробная активность сульфаниламидов определяется их сродством к рецепторам микробных клеток (т.е. способностью конкурировать за рецепторы с ПАБК). При этом опасности повреждения клеток макроорганизма нет, поскольку в них не происходит синтеза фолиевой кислоты (человек получает её только с пищей). Механизм действия сульфаниламидов объясняет их низкую эффективность в средах с высоким содержанием ПАБК (гной, очаг тканевой деструкции). Большинство микроорганизмов не может утилизироватъ фолиевую кислоту

из окружающей среды, в связи с чем по природной антимикробной активности сульфаниламиды являются препаратами широкого спектра действия. Клиническое применение чаще имеет комбинация с триметопримом. Являясь структурным аналогом птеридиновой части фолиевой кислоты, триметоприм нарушает следующий этап синтеза нуклеиновых кислот - восстановление дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую (активную форму фолиевой кислоты, ответственную за белковый обмен и деление микробной клетки) и потенцирует действие сульфаниламидов. Таким образом проявляется синергизм между обоими компонентами ко-тримоксазола; эта комбинация обладает бактерицидным действием. Применяют следующие комбинированные препараты триметоприма с сульфаниламидами:

сульфаметоксазол + триметоприм (ко-тримоксазол, бисептол);

сульфаметрол + триметоприм (лидаприм);

сульфамонометоксин + триметоприм (сульфатон).

Соотношение сульфаниламида и триметоприма 5:1. В отличие от сульфаниламидов ко-тримоксазол обеспечивает не только бактериостатический, но и бактерицидный эффект.

Спектр действия сульфаниламидов

Сульфаниламиды имеют широкий спектр антимикробной активности: микроорганизмы (стрептококк, стафилококк, пневмококк, менингококк, гонококк, кишечная палочка, сальмонелла, холерный вибрион, сибиреязвенная палочка, гемофильная палочка), крупные вирусы (возбудители трахомы, пситтакоза, орнитоза, пахового лимфогранулематоза), простейшие (плазмодии малярии, токсоплазмы, патогенные грибы, актиномицеты, кокцидии, гистоплазмы).

Умеренно чувствительны энтерококк, стрептококк зеленящий, клебсиелла, протей, клостридия, пастерелла (в том числе возбудитель туляремии), бруцелла, микобактерия лепры, лейшмани.

Комбинированные препараты (сульфаниламиды + триметоприм) активны в отношении грамположительных и грамотрицательных аэробных кокков: стафилококков (включая некоторые умеренно метициллинрезистентные стафилококки), пневмококков, менингококков, моракселлы, энтеробактерий (E. coli, протеи, шигеллы, сальмонеллы, и другие); H. influenzae (включая некоторые ампициллинустойчивые штаммы), пневмоцист, токсоплазм и ряда других микроорганизмов.

В настоящее время значительно возросло количество штаммов микроорганизмов, устойчивых к сульфаниламидам, что ограничивает их применение. К препаратам данной группы устойчивы энтерококки, синегнойная, коклюшная, дифтерийная палочка, микобактерии туберкулёза, бледные спирохеты, лептоспиры и анаэробы.

Фармакокинетика

Основной путь введения сульфаниламидов пероральный, ко-тримоксазол имеет парентеральные формы для внутривенного и внутримышечного введения; применяются также препараты наружно в виде мазей, глазных капель. При приёме внутрь всасываются в тонком кишечнике, причём скорость и полнота всасывания прямо зависят от липофильности сульфаниламида. Ко-тримоксазол хорошо всасывается при приёме внутрь. Биодоступность - 90-100%. Максимальная концентрация в плазме крови развивается через 2-4 ч.

Не всасываются «утяжелённые» сульфаниламиды - сульфагуанидин (сульгин), фталилсульфатиазол (фталазол), оказывающие при приёме внутрь местное антимикробное действие.

Для уменьшения интенсивности ацетилирования сульфаниламидов в ЖКТ их запивают щелочными растворами.

Связь сульфаниламидов с белками определяет длительность их действия. Связь компонентов (триметоприм и сульфаметоксазол) с белками плазмы крови составляет 45% и 66% соответственно. Более существенным фактором, влияющим на время циркуляции препарата в крови, является его способность к реабсорбции в почках. Сульфаниламиды, интенсивно связывающиеся с белками плазмы, могут конкурировать на этом уровне с другими препаратами.

Все сульфаниламиды хорошо проникают в ткани, причём препараты короткого действия проникают быстрее, чем сульфаниламиды пролонгированного действия. Терапевтические концентрации сульфаниламидов обеспечивают бактериостатические концентрации в тканях лёгких, печени, почек. В плевральной, асцитической и синовиальных жидкостях концентрация сульфаниламидов составляет 50-80% от плазменной. Все сульфаниламиды (кроме сульфадиметоксина) хорошо проникают через ГЭБ, создавая в цереброспинальной жидкости терапевтические концентрации. Концентрация препаратов длительного действия в жёлчи продолжительное время выше, чем в плазме.

Метаболизм сульфаниламидов происходит в печени, в меньшей степени в желудке, кишечнике, почках. Основной путь биотрансформации - ацетилирование. Активность ацетилирования сульфаниламидов зависит не только от свойств препарата, но и от генетических особенностей ферментных систем микроорганизма («быстрые» и «медленные» ацетиляторы). Второй путь биотрансформации сульфаниламидов, реализующийся только в печени, - глюкуронизация. Глюкуроновые метаболиты хорошо растворимы в воде, в почках не реабсорбируются. Их антимикробная активность значительно ниже, чем у неметаболизированных сульфаниламидов. Для сульфадиметоксина глюкуронизация - основной путь биотрансформации, в связи с

чем при использовании этого препарата отсутствует опасность развития осложнений, связанных с кристаллурией. У новорождённых этот препарат не может применяться, так как функциональная незрелость глюкуронилтрансферазы приводит к длительной циркуляции и высокой концентрации в крови неметаболизированного препарата, создавая опасность интоксикации.

Сульфаниламиды выводятся из организма с мочой в неизменённом виде либо в виде указанных выше парных эфиров и с жёлчью.

Для лечения инфекции мочевых путей целесообразно назначать сульфаниламиды, выделяющиеся с мочой в активной форме и минимально реабсорбирующиеся, т.е. препараты короткого действия. При ощелачивании мочи увеличивается ионизация сульфаниламидов, растворимость в воде, снижается реабсорбция, что уменьшает вероятность кристаллурии и способствует поддержанию в моче высоких концентраций сульфаниламидов.

Для обеспечения стойкой щелочной реакции мочи рекомендуется ощелачивающее питьё (достаточно назначения соды по 5-10 г/сут), для улучшения растворимости метаболитов сульфаниламидов лечение ими следует проводить на фоне повышенной водной нагрузки.

Нецелесообразно во время лечения употреблять кислые продукты питания (лимон, клюквенный сок). Особенно существенны эти рекомендации при использовании сульфаниламидов, образующих большое количество плохо растворимых ацетилированных метаболитов (сульфаниламид, сульфадимезин, сульфаметоксипиридазин, сульфамонометоксин).

При нарушении выделительной функции почек замедляется экскреция метаболизированных и активных фракций сульфаниламидов, что увеличивает опасность развития токсических эффектов. При умеренных проявлениях почечной недостаточности следует уменьшать суточные дозы препаратов и увеличивать интервалы между приёмами.

Нежелательные лекарственные реакции

Могут наблюдаться диспепсические явления (тошнота, рвота) и диарея. Реже отмечаются гематотоксичность (гемолитическая анемия, тромбоцитопения), гепатотоксичность. Особенно часто (45-65% случаев) сыпь и лейкопения отмечаются у пациентов со СПИДом. Высок риск аллергических реакций, развития синдромов Лайелла и Стивен- са-Джонсона. Вероятность токсических и аллергических осложнений применения сульфаниламидов значительно увеличивается при снижении фильтрационной функции почек.

Одно из наиболее опасных осложнений терапии сульфаниламидами - кристаллизация ацетилированных метаболитов в почках и моче-

выводящих путях. У новорождённых и грудных детей сульфаниламиды могут вызывать метгемоглобинемию за счёт окисления фетального гемоглобина. Опасно использование сульфаниламидов при гипербилирубинемии, поскольку они, вытесняя билирубин из связи с белками, могут способствовать реализации его токсического действия.

При использовании ко-тримоксазола может развиваться картина недостаточности фолиевой кислоты (нарушение кроветворения, гипотрофия, поражения ЖКТ). Для лечения этих осложнений может применяться фолиевая кислота.

Показания

•  Пневмоцистная пневмония у больных со СПИДом (лечение и профилактика).

•  Инфекции мочевыводящих путей (острый цистит, хронический рецидивирующий цистит, пиелонефрит, нетяжёлые стафилококковые инфекции).

•  Нокардиоз, токсоплазмоз, бруцеллёз.

Препараты данной группы могут применяться при кишечных инфекциях: шигеллёзе, сальмонеллёзе, диарее путешественников, однако большинство шигелл и сальмонелл резистентно к ко-тримоксазолу.

Противопоказания

Сульфаниламиды не следует назначать при аллергии на сульфаниламидные препараты, фуросемид, тиазидовые диуретики, ингибиторы карбоангидразы, препараты сульфонилмочевины. Не применяется при беременности (особенно в I и III триместрах), у детей до 2 мес. Конкуренция сульфаметоксазола с билирубином за связывание с белками плазмы и высокие концентрации свободного сульфаметоксазола повышают риск развития ядерной желтухи у новорождённых. Проникая в грудное молоко, сульфаметоксазол может вызвать ядерную желтуху у детей, находящихся на грудном вскармливании, а также гемолитическую анемию у детей с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Триметоприм нарушает метаболизм фолиевой кислоты. Допустимо применение ко-тримоксазола у детей с 4-6-недельного возраста, родившихся у ВИЧ-инфицированных матерей.

Противопоказаны при тяжёлой почечной недостаточности (ко-тримоксазол не следует применять при CL креатинина <20 мл/мин), при тяжёлых нарушениях функции печени. Не применяются при мегалобластической анемии, связанной с дефицитом фолиевой кислоты.

Взаимодействия с другими препаратами

Лекарственные взаимодействия представлены в табл. 26-18.

Таблица 26-18. Лекарственные взаимодействия ко-тримоксазола

При хронических воспалительных заболеваниях кишечника (неспецифический язвенный колит, болезнь Крона и др.) эффективна комбинация сульфаниламидов длительного действия с производными аминосалициловой кислоты - месалазином, салазодиметоксином. Эти препараты, практически не всасываясь, расщепляются в просвете толстого кишечника до сульфаниламидов, обеспечивающих антимикробное действие, и остатка аминосалициловой кислоты, оказывающей противовоспалительный эффект.

Снижают эффективность сульфаниламидов препараты, в процессе метаболизма которых образуется ПАБК (бензокаин, прокаин, прокаинамид). Антагонистом ко-тримоксазола является фолиевая кислота. Нецелесообразно также на фоне лечения сульфаниламидами употреблять пищевые продукты, содержащие в больших количествах ПАБК, - зелё- ные части растений (цветная капуста, шпинат, морковь, помидоры, бобовые).

Клиническая фармакология хинолонов и фторхинолонов

Хинолоны, являющиеся синтетическими антибактериальными препаратами, делятся на четыре поколения, причём три последних являются фторированными (фторхинолоны). Классификация препаратов и спектр антимикробной активности представлены в табл. 26-19.

Таблица 26-19. Классификация и антимикробный спектр хинолонов и фторхинолонов

Окончание табл. 26-19

Хинолоны

Хинолоны I поколения имеют узкий спектр активности, и многие из них (оксолиновая и пипемидовая кислоты) в настоящее время утратили своё значение.

Налидиксовая кислота - первый 4-хинолон, синтезированный в 1962 г. Действует бактерицидно, в низких концентрациях возможно также бактериостатическое действие.

Спектр активности. К налидиксовой кислоте высокочувствительны грамотрицательные бактерии (кроме синегнойной палочки), природно-устойчивы грамположительные.

Фармакокинетика. При приёме внутрь препарат хорошо всасывается. В печени после гидроксилирования образуется активная форма - гидроксиналидиксовая кислота, связывающаяся в крови на 80-90% с белками, что обусловливает плохое проникновение препарата в ткани. Антимикробным действием обладает лишь свободная фракция, на-

капливающаяся в достаточной концентрации лишь в мочевых путях. Активность усиливается при ощелачивании мочи. При сохранённой функции почек терапевтическая концентрация в моче определяется на протяжении 4-6 ч, что объясняет назначение суточной дозы (60 мг/ кг) в 4 приёма. За сутки выводится 90% препарата, при отсутствии почечной недостаточности препарат не кумулирует.

Нежелательные лекарственные реакции. Наиболее часто отмечается гепатотоксическое действие. Могут возникать диспепсии (особенно при приёме натощак), изредка аллергические реакции, гепатотоксичность, симптомы поражения ЦНС (головокружение, головная боль, повышение судорожной активности), панцитопения и гемолитическая анемия.

Препарат противопоказан новорождённым и детям первых месяцев жизни, а также больным с заболеваниями печени.

Фторхинолоны

Фторхинолоны обладают бактерицидным действием, инактивируя ферменты ДНК-гиразу и топоизомеразу IV, нарушая тем самым синтез ДНК микробной клетки; топоизомеразу II и IV блокирует ломефлоксацин.

Спектр активности. Фторхинолоны характеризуются значительно более широким антимикробным спектром, высокой бактерицидной активностью, хорошим распределением в органах, что позволяет применять их для лечения широкого спектра инфекций различной локализации (табл. 26-19).

Для фторхинолонов характерно действие на грамотрицательные бактерии - кишечную палочку (E. coli), шигеллы, сальмонеллы, протей (Proteus spp.), клебсиеллу (Klebsiella spp.), к ним чувствительны стафилококки (в том числе пенициллинрезистентные и некоторые метициллинрезистентные S. aureus), грамотрицательные кокки (гонококк, менингококк, М. catarrhalis), грамотрицательные бактерии семейства Enterobacteriaceae (E. coli, сальмонеллы, шигеллы, протей, энтеробактер, клебсиелла, серрация, провиденция, цитробактер, морганелла), синегнойная палочка (P. aeruginosa), а также кампилобактеры и легионеллы, M. tuberculosis.

К хинолонам II поколения малочувствительно большинство стрептококков (в том числе пневмококк), энтерококки, хламидии, микоплазмы; не действуют на спирохеты, листерии и большинство анаэробов.

Хинолоны III поколения обладают высокой активностью в отношении пневмококков, включая пенициллинрезистентные, и атипичных возбудителей (хламидии, микоплазмы).

Хинолоны IV поколения по антипневмококковой активности и действию на атипичных возбудителей превосходят хинолоны предшествовавших поколений. Обладают высокой активностью против неспорообразующих анаэробов (B. fragilis и др.).

Третье поколение фторхинолонов, «респираторные фторхинолоны», рекомендовано при лечении внебольничных пневмоний, что объясняется несколькими причинами.

•  Респираторные фторхинолоны - препараты широкого спектра действия, потенциально активные по отношению ко всем наиболее часто встречающимся возбудителям внутрибольничных пневмоний (см. табл. 26-19): грамположительным микроорганизмам (пневмококки, стафилококки), большинству грамотрицательных и внутриклеточных возбудителей, а также микобактериям тубер- кулёза и некоторым анаэробам.

•  Резистентность S. pneumoniae и других частых возбудителей внутрибольничных пневмоний к препаратам этой группы за последнее десятилетие практически не изменилась (хотя такая тенденция всё же имеет место). В то же время доля пенициллинрезистентных штаммов пневмококка в ряде стран возросла в 5-10 раз. Кроме того, пока нет оснований для прогнозирования быстрого увеличения числа микроорганизмов, невосприимчивых к действию фторхинолонов, так как возникновение устойчивости определяется мутацией сразу двух различных участков микробной ДНК, а вероятность такого события довольно низка.

•  Многие респираторные фторхинолоны доступны как в формах для внутривенного введения, так и для приёма внутрь, что позволяет проводить ступенчатую терапию.

•  Большинство респираторных фторхинолонов обладает выгодными фармакокинетическими особенностями, позволяющими применять эти антибактериальные препараты однократно или дважды в день.

Наряду с этим приходится констатировать, что стоимость респираторных фторхинолонов гораздо выше стоимости антибактериальных препаратов, применяемых в рутинной практике; кроме того, сохраняется запрет на использование препаратов этой группы для лечения детей и беременных.

Фармакокинетика. Фармакокинетические параметры фторхинолонов представлены в табл. 26-20.

Фторхинолоны привлекательнее хинолонов с фармакокинетической точки зрения:

•  прекрасно всасываются при приёме внутрь (биодоступность 90%), пища не влияет на полноту всасывания, создают высокие плазменные концентрации;

•  хорошо проникают практически во все органы и ткани (плохая проницаемость через ГЭБ): лёгкие, почки, кости, простату;

•  имеют длительный период полувыведения, могут назначаться 1-2 раза в сутки.

Таблица 26-20. Фармакокинетические параметры хинолонов при приёме внутрь

Таблица 26-21. Фармакокинетика фторхинолонов

AUC - площадь под кривой «концентрация/время». Сmах - максимальная концентрация в плазме крови.

Метаболизм. Степень метаболизма препаратов данной группы в печени зависит от вида препарата: наиболее активно метаболизируются в печени налидиксовая, оксолиновая кислота, пефлоксацин, наименее - пипемидовая кислота, офлоксацин и ломефлоксацин. Препараты группы фторхинолонов ингибируют цитохром P-1A2, осуществляющим деалкилирование теофиллина, и способны уже через сутки совместного применения повышать концентрацию эуфиллина.

По силе влияния на фармакокинетику теофиллина фторхинолоны подразделяют на три группы:

I группа - препараты с выраженным влиянием на фармакокинетику теофиллина и с высоким риском развития побочного эффекта: через сутки после начала приёма возможно повышение концентрации теофиллина на 50-65% с развитием симптомов его передозировки и даже интоксикации им;

II группа - препараты, вызывающие умеренное повышение содержания теофиллина в плазме (до 40%): ципрофлоксацин (25-30%), пефлоксацин, норфлоксацин (10-15%);

III группа - препараты, не взаимодействующие с теофиллином на уровне метаболизма: офлоксацин, ломефлоксацин, спарфлоксацин.

Распределение. Хинолоны I поколения не создают терапевтических концентраций в крови, многих органах и тканях, создавая при этом терапевтически значимые концентрации в моче.

Фторхинолоны характеризуются большим объёмом распределения, создают высокие концентрации во многих органах и тканях. Все эти препараты примерно одинаково хорошо поступают в ткань лёг- кого. Более высокие концетрации фторхинолонов (при одной и той же дозировке) достигаются при внутривенном введении. Фторхинолоны накапливаются в слизистой оболочке бронхов примерно в той же концентрации, что и в плазме, чего нельзя сказать ни об одном из β-лактамных препаратов (их концентрация в ткани лёгкого всегда меньше, чем в крови). Концентрация фторхинолонов в эпителиальной жидкости очень высока. Фторхинолоны обладают способностью попадать внутрь клеток, но внутриклеточная среда более кислая, что приводит к усилению ионизации вещества, поэтому наблюдается обратный ток препарата (из клеток наружу). Однако в целом у препаратов этой группы внутриклеточные концентрации превышают внеклеточные, что объясняет доказанную в клинических исследованиях эффективность пефлоксацина и ципрофлоксацина при пневмонии, вызываемой Legionella pneumophila.

Ципрофлоксацин, офлоксацин и пефлоксацин проникают через

ГЭБ.

Выведение. Выводятся из организма преимущественно почками, частично с жёлчью. При нарушении функции почек выведение препаратов замедляется, особенно офлоксацина и ломефлоксацина. При тяжёлой почечной недостаточности необходима коррекция доз всех фторхинолонов. При проведении гемодиализа фторхинолоны удаляются из крови в незначительных количествах (10-30%).

Нежелательные лекарственные реакции

Для хинолонов в большей степени характерны диспептические расстройства, цитопении, гемолитическая анемия, возбуждение ЦНС (понижение судорожного порога), гепатотоксичность. Для фторхинолонов - торможение развития хрящевой ткани (поэтому противопоказаны беременным и кормящим матерям; у детей могут применяться только по особым показаниям), в редких случаях возможно развитие тендинитов (воспаление сухожилий, особенно ахилловых), удлинение интервала Q-T на электрокардиограмме (что может провоцировать развитие желудочковых аритмий), фотодерматозы, возбуждение ЦНС (в редких случаях вызывают судороги, психозы, галлюцинации). Более детальные сведения приведены в табл. 26-22.

Не следует назначать фторхинолоны больным с судорожным синдромом и выраженной цереброваскулярной недостаточностью. Изредка возможны артралгии, миалгии, аллергические кожные реакции (сыпь), лейкопения, эозинофилия, транзиторная гиперферментемия. Нефротоксического эффекта не отмечено.

Таблица 26-22. Сравнительная оценка нежелательных лекарственных реакций фторхинолонов (%)

Включая фототоксичность. По сводным данным, охватывающим 1040 больных.

Лекарственное взаимодействие

Хинолоны I поколения не следует сочетать с нитрофуранами, так как резко снижается эффект препаратов; синергизм отмечается при взаимодействии с хлорамфениколом, тетрациклинами, полиеновыми антибиотиками. Всасывание фторхинолонов ухудшается при одновременном приёме антацидов; препаратов, содержащих кальций или алюминий, препаратов железа, сукральфата. β-Лактамные антибиотики, аминогликозиды, цефалоспорины, макролиды можно применять в комбинации с хинолонами (целесообразен контроль функции печени и назначение гепатопротекторов). Установлен синергизм пенициллинов и хинолонов в отношении синегнойной палочки.

Циметидин, ранитидин, метронидазол, клиндамицин, глибенкламид не взаимодействуют с ципрофлоксацином. Фторхинолоны (особенно ципрофлоксацин, норфлокацин и пефлоксацин) могут ингибировать метаболизм теофиллина в печени и повышать его концентрацию в крови. При сочетании с НПВС возрастает риск нейротоксичности, вплоть до развития судорог. Совместное назначение урикозурических препаратов (пробенецид) замедляет выведение фторхинолонов и повышает его плазменную концентрацию. Рифампицин увеличивает CL ципрофлоксацина, их совместное применение может ослаблять антибактериальное действие, хотя эти положения требуют дальнейшего изучения (при туберкулёзе не доказано). Эффект варфарина может усиливаться при приёме ципрофлоксацина, но в меньшей степени, чем при приёме других хинолонов. В сочетании с алкоголем ципрофлоксацин снижает способность к концентрации внимания.

Важнейшие, клинически значимые взаимодействия фторхинолонов представлены в табл. 26-23.

Таблица 26-23. Важнейшие взаимодествия фторхинолонов

Показания

Инфекции нижних дыхательных путей (обострение хронического

бронхита, нозокомиальная пневмония). Инфекции желчевыводящих путей. Инфекции мочевыводящих путей. Простатит.

Интраабдоминальные и тазовые инфекции (в сочетании с антианаэробными препаратами).

Кишечные инфекции (шигеллёз, сальмонеллёз).

Тяжёлые инфекции кожи, мягких тканей, костей, суставов.

Гонорея.

Туберкулёз (ципрофлоксацин, офлоксацин и ломефлоксацин). Противопоказания

Для всех хинолонов - аллергические реакции на препараты группы хинолонов и беременность. Дополнительно для фторхинолонов I поколения - тяжёлые нарушения функций печени и почек, тяжё- лый церебральный атеросклероз. Дополнительно для фторхинолонов II-IV поколения - детский возраст, кормление грудным молоком.

Предостережения

Применение фторхинолонов у детей до 15-18 лет ограничено ввиду возможного повреждения костно-суставной системы. В последнее время это ограничение оспаривается, хотя фармакологические руководства развитых стран подчёркивают, что безопасность ципрофлоксацина для лиц моложе 18 лет не доказана. Однако не исключается возможность их назначения по жизненным показаниям.

Ципрофлоксацин противопоказан лицам старческого возраста, а также больным, страдающим эпилепсией и поражениями ЦНС. У пожилых пациентов увеличивается риск разрывов сухожилий, особенно при одновременном приёме глюкокортикоидов.

Нитрофураны

Нитрофураны оказывают преимущественно бактериостатический эффект, устойчивость к ним развивается медленно. Спектр антимикробного действия довольно широк: нитрофураны подавляют грамположительные (стрептококки, пенициллиназопродуцирующие стафилококки), грамотрицательные микроорганизмы (кишечные палочки, сальмонеллы, шигеллы, клебсиеллы, энтеробактеры) и многие простейшие (лямблии, трихомонады). Антимикробное действие не снижается в присутствии гноя и других продуктов тканевого распада. По спектру действия, фармакокинетическим характеристикам представители этой группы препаратов существенно отличаются друг от друга.

Нитрофурал (фурацилин) в связи с производством более безопасных и эффективных нитрофуранов применяется только местно (полоскание зева, промывание раневых поверхностей, при лечении гнойных ран), в настоящее время к нему устойчивы возбудители многих внутрибольничных инфекций.

Нитрофурантоин (фурадонин) хорошо всасывается, его используют только при инфекциях мочевыводящих путей, что обусловлено осо-

бенностями его фармакокинетики: он чрезвычайно быстро выводится почками (Т1/2 составляет 20-60 мин) и в крови и тканях не создаётся средней терапевтической концентрации. Антимикробный эффект усиливается в щелочной моче. Нитрофурантоин значительно токсичнее других нитрофуранов, назначаемых внутрь. Вероятность токсических эффектов препарата повышается при нарушении выделительной функции почек (при снижении CL креатинина ниже 40 мл/мин препарат не назначают) и при сочетании с подкисляющими мочу препаратами.

Фуралтадон (фуразолин) по спектру антимикробной активности мало отличается от фуразолидона, лучше всасывается, менее активен по отношению к простейшим. Средняя терапевтическая концентрация после приёма разовой дозы удерживается в течение 4-6 ч. При кислой реакции мочи усиливается реабсорбция препарата, что может привести к кумуляции. При низких значениях рН и олигурии препарат отменяют.

Нифурател (макмирор) оказывает противопротозойное, противогрибковое действие. Обладает широким спектром антимикробного действия, активен в отношении Trichomonas vaginalis, высокоактивен в отношении рода Candida. Применяется для лечения вульвовагинальных инфекций, инфекционно-воспалительных заболеваний мочевыводящих путей, кишечного амёбиаза и лямблиоза. Возможны аллергические реакции и диспепсические явления. Противопоказан при беременности и лактации.

Нифуроксазид (эрсефурил) - противомикробное средство широкого спектра действия (грамположительные возбудители: стафилококки, стрептококки, гемофильная палочка; грамотрицательные микроорганизмы: сальмонеллы, энтеробактер). Кишечная палочка, протей. Не нарушает равновесия кишечной микрофлоры. Имеет низкую абсорбцию, поэтому применяется при диарее инфекционного генеза. Противопоказано применение при гиперчувствительности к препарату и нитрофуранам, у новорождённых.

Фуразидин (фурагин). Основная особенность фармакокинетики - относительно медленное выведение, поэтому может назначаться два раза в сутки; в моче отмечаются более низкие концентрации препарата, чем на фоне нитрофурантоина.

Растворимый фуразидин применяется внутривенно капельно, введение суточной дозы (0,1% водный раствор) обеспечивает среднюю терапевтическую концентрацию в крови и тканях в течение 48 ч.

Фуразолидон подавляет развитие трихомонад и лямблий, грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Блокирует МАО. Назначают внутрь (после еды). Всасывается хуже, чем нитрофурантоин и фурагин, терапевтическая концентрация его сохраняется в кро-

ви 4-6 ч. В терапевтических концентрациях обнаруживается в жёлчи, моче. Выделяясь с жёлчью, оказывает хороший эффект при кишечных инфекциях. Особенно активен по отношению к возбудителям дизентерии, брюшного тифа и паратифов, лямблиозе. Основной путь элиминации - почечная экскреция. Кумулирует в крови при выраженных нарушениях клубочковой фильтрации.

Лекарственные взаимодействия

Опасно сочетание нитрофуранов с кислыми препаратами (витамин С, кальция хлорид, аммония хлорид).

В связи со способностью фуразолидона ингибировать МАО противопоказано сочетание его с другими препаратами, ингибирующими этот фермент (ниаламид и др.), сочетание фуразолидона с этими препаратами может вызвать артериальную гипертензию за счёт увеличения активности эндогенных катехоламинов.

Нежелательные лекарственные реакции

Диапазон между терапевтическими и токсическими дозами нитрофуранов довольно велик. Побочные реакции при использовании фуразолидона, фурагина, фуразолина встречаются реже и примерно с одинаковой частотой. Значительно возрастает вероятность токсических осложнений у новорождённых и при почечной недостаточности.

Наиболее часто встречаются диспепсические расстройства (тошнота, рвота, боль в животе), которые особенно характерны для нитрофурантоина. Для профилактики диспепсических расстройств нитрофураны принимают после еды, запивают щелочными растворами. Значительно реже встречаются неврологические (моно- и полиневриты) и гематологические (гемолитическая и мегалобластная анемии) осложнения, поражение кожи (лейкодерма) и бронхолёгочные проявления побочного действия (отёк лёгких, бронхоспазм, пневмонит у женщин старше 60 лет, сопровождающийся лихорадкой и эозинофилией). У новорождённых и грудных детей возможно образование метгемоглобина. Аллергические реакции при использовании нитрофуранов встречаются редко, в основном ограничиваются поражением кожи.

Весьма специфическим свойством нитрофуранов, имеющим практическое значение, является их способность снижать толерантность к алкоголю (антабусоподобный эффект). Эффект сохраняется в течение 5-7 дней после отмены нитрофуранов.

8-Оксихинолины

Нитроксолин. Бактерицидное действие препарата реализуется путём комплексирования их с ионами металлов, необходимых для актива-

ции ферментных систем микроорганизмов. Действует бактерицидно. Селективно ингибирут синтез бактериальной ДНК. Спектр действия включает грамотрицательные бактерии, амёбы, грибы рода Candida.

Нитроксолин хорошо всасывается в ЖКТ. Очень быстро выводится почками, что обусловливает низкую плазменную концентрацию (при сохранённой функции почек). Показанием к назначению нитроксолина являются инфекции мочевыводящих путей, вызванные грамотрицательной микрофлорой. Нитроксолин можно сочетать с противогрибковыми антибиотиками и сульфаниламидами. Не используют у новорождённых и больных со сниженной функцией почек.

Применяется для лечения дизентерии, сальмонеллёза, пищевых токсикоинфекций, вызванных стафилококками и энтеробактериями, энтероколите, дисбактериозе; вагините, трихомониазе.

Нитроимидазолы

Группа нитроимидазолов представлена следующими синтетическими препаратами: метронидазолом, тинидазолом, орнидазолом.

Фармакодинамика

Нитроимидазолы избирательно воздействуют на микроорганизмы, ферментные системы которых способны восстанавливать нитрогруппу. Активные восстановленные формы препаратов нарушают репликацию ДНК и синтез белка в микробной клетке, ингибируют тканевое дыхание.

Спектр активности

Препараты обладают высокой активностью в отношении анаэробных бактерий и простейших. К нитроимидазолам чувствительны T. vaginalis, E. histolytica, G. lamblia, L. intestinalis, B. coli, Leishmania spp., а также H. pylori.

Фармакокинетика

Хорошо всасываются при приёме внутрь. Биодоступность метронидазола более 80%, орнидазола - 90%, тинидазола - 100% и не зависит от приёма пищи. После ректального введения метронидазола в свечах биодоступность на 10% ниже, чем при приёме внутрь.

Метронидазол. При внутривенном введении 500 мг в течение 20 мин максимальная концентрация в сыворотке крови через 1 ч составляет 35,2 мкг/мл, через 4 ч - 33,9 мкг/мл, через 8 ч - 25,7 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации - 30-60 мин, минимальная концентрация при последующем введении 18 мкг/мл. Максимальная концентрация определяется через 1 ч после прекращения введения

и поддерживается на терапевтическом уровне в крови 6-8 ч. Объём распределения у взрослых 0,54-0,81 л/кг. Связь с белком плазмы 10-

20%.

Тинидазол. Максимальная концентрация после приёма наблюдается через 2 ч, составляет 40-50 мкг/мл, через 24 ч - 11-19 мкг/мл, через 72 ч - 1 мкг/мл, объём распределения 50 л, связь с белком -

12%.

Орнидазол. Время достижения максимальной концентрации - 1- 2 ч, связь с белками плазмы не менее 15%.

Метаболизм

Нитроимидазолы метаболизируются в печени с образованием активных и неактивных метаболитов (метронидазол метаболизируется на 30-60% с образованием активного метаболита 2-оксиметронидазо- ла, оказывающего противопротозойное и антимикробное действие).

Распределение

Хорошо распределяются, проникают в ткани, абсцессы, через ГЭБ, плаценту; проникают в грудное молоко, выделяются со слюной и желудочным соком.

Выведение

Метронидазол. Т1/2 - 8-12 ч, при алкогольном поражении печени - 10-29 ч. Выводятся из организма почками 60-80% принятой дозы, примерно 20% в неизменённом виде; экскреция с жёлчью 50%, причём концентрация препарата в жёлчи может превышать концентрацию в крови, в кишечнике вновь всасывается; при дефекации выводится до 6-15%. При повторных введениях возможна кумуляция. При выраженной почечной недостаточности (CL креатинина <10 мл/мин) суточная доза должна быть уменьшена вдвое. Метронидазол и основные метаболиты быстро удаляются из крови при гемодиализе (Т1/2 сокращается до 2,6 ч).

Тинидазол. Т1/2 - 12-14 ч. Выделяется с грудным молоком в течение 72 ч после приёма. Экскреция с жёлчью 50%, почками 25%, в неизменённом виде 12%, в виде метаболитов за счёт обратного всасывания в почечных канальцах, с калом.

Орнидазол. Т1/2 - около 13 ч. Экскреция в виде метаболитов с мочой 60-70%, калом 20-25%, около 5% выводится в неизменённом виде.

Нежелательные лекарственные реакции

Нежелательные лекарственные реакции представлены в табл. 26-25.

Таблица 26-25. Нежелательные лекарственные реакции нитроимидазолов

Показания к применению

•  Анаэробные или смешанные аэробно-анаэробные инфекции различной локализации:

- кожи, мягких тканей, костей, суставов;

- верхних и нижних дыхательных путей (синусит, аспирационная пневмония, эмпиема, абсцесс лёгкого);

- ЦНС (менингит, абсцесс мозга);

- интраабдоминальные, включая инфекции органов малого таза;

- псевдомембранозный колит;

- периоперационная профилактика при интраабдоминальных и гинекологических вмешательствах.

•  Протозойные инфекции: трихомониаз, лямблиоз, балантидиаз, амёбная дизентерия и внекишечный амёбиаз (амёбный гепатит, абсцесс печени, мозга).

•  Эрадикация H. pylori при язвенной болезни.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к нитроимидазолам.

•  Органические заболевания ЦНС с выраженными клиническими проявлениями.

•  I триместр беременности.

Применение нитроимидазолов в период грудного вскармливания не рекомендуется, так как концентрации метронидазола и его метаболитов в плазме крови ребёнка составляют 10-20% от концентраций в крови матери.

Лекарственные взаимодействия

Лекарственные взаимодействия нитроимидазолов приведены в табл. 26-26.

Таблица 26-26. Лекарственные взаимодействия нитроимидазолов

ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ И РЕЗИСТЕНТНОСТЬ МИКРООРГАНИЗМОВ К АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫМ ЛЕКАРСТВЕННЫМ СРЕДСТВАМ

Чувствительность возбудителя характеризуется минимальной концентрацией антибиотика в питательной среде, подавляющей рост микроорганизмов. Оценка противомикробной активности проводится in vitro.

Минимальная подавляющая концентрация - наименьшая концентрация противомикробного препарата, которая через определённый период времени приостанавливает рост специфических микроорганизмов in vitro. Результаты определения чувствительности анализируются по отдельным видам микроорганизмов и их штаммов. Данные представляют как концентрацию препарата, необходимую для подавления 50% штаммов, так и концентрацию, необходимую для подавления 90% штаммов.

Минимальная бактерицидная концентрация - наименьшая концентрация противомикрообного препарата, вызывающая гибель посеянных на питательную среду микроорганизмов через определённый период времени.

Постантибиотический эффект определяют как промежуток времени между снижением концентрации препарата ниже минимальной подавляющей концентрации и возобновлением логарифмического роста микробной популяции. Постантибиотический эффект рассчитывают как разницу между временем, необходимым микроорганизмам, подвергшимся и не подвергшимся (контрольная группа) действию лекарственного вещества, чтобы их количество увеличилось в 10 раз по сравнению с количеством сразу после отмены ЛС. Оценивается в минутах и часах.

По степени чувствительности к антибактериальным препаратам бактерии разделяют на чувствительные, умеренно чувствительные и резистентные. Чувствительными считаются микроорганизмы, рост и размножение которых в очагах инфекции (крови) прекращается при средних терапевтических концентрациях лекарства в сыворотке крови (после назначения обычных доз); умеренно чувствительными - микроорганизмы, - для угнетения роста которых требуются максимальные дозы лекарственного препарата; у устойчивых (резистентные) бактериостатический эффект может быть достигнут только in vitro при высоких концентрациях лекарственного препарата, являющихся токсичными для человека.

Резистентность определяют как появление субпопуляции микроорганизмов, для которых минимальная подавляющая концентрация выше, чем для исходного штамма. Антибиотикорезистентность является неизбежным биологическим явлением, предотвратить её практически невозможно.

Антибиотикорезистентные микроорганизмы представляют опасность не только для пациента, у которого они были выделены, но и для многих других людей, даже разделённых временем и пространством, в связи с чем борьба с антибиотикорезистентностью приобрела глобальные масштабы. Клиническое значение сниженной чувствительности микроорганизмов in vitro зависит от того, превышает ли минимальная подавляющая коцентрация для этой субпопуляции те концентрации противомикробного препарата, которые могут быть достигнуты в крови, тканях или биологических жидкостях при назначении обычных доз ЛС.

Виды резистентности:

• природная - генетически обусловленное отсутствие чувствительности микроорганизма к противомикробным средствам (напри-

мер, устойчивость вирусов к антибиоткам, грамотрицательных бактерий к бензилпенициллину, анаэробных бактерий к цефалоспоринам I поколения и др.);

•  приобретённая - устойчивость возникает в результате мутации отдельных штаммов бактерий и селекции устойчивых клонов микроорганизмов либо в результате внехромосомного (плазмидного) обмена генетической информацией между отдельными бактериальными клетками.

Выделяют два типа приобретённой резистентности бактерий.

•  Первичная резистентность - устойчивость микроорганизма до начала лечения; определяет выбор антибактериального препарата (например, первичная устойчивость некоторых штаммов пневмококка или золотистого стафилококка к бензилпенициллину делает бессмысленным его назначение).

•  Вторичная резистентность бактерий возникает или возрастает в процессе лечения антибактериальными препаратами и требует пересмотра тактики лечения.

Резистентность микроорганизмов имеет строго специфический характер в отношении отдельных антибактериальных препаратов или нескольких препаратов в пределах одной группы. Полная перекрёст- ная резистентность наблюдается среди устойчивых к природным тетрациклинам, частичная - среди устойчивых к макролидам микробов.

Механизмы развития бактериальной резистентности к противомикробным средствам

Резистентность возможна у большинства микроорганизмов и обусловлена разнообразными механизмами.

•  I механизм. Наиболее частым механизмом защиты бактерий от действия антибиотиков является продукция ферментов - β-лактамаз. Эти ферменты нарушают целостность β-лактамного кольца, что приводит к инактивации антибиотиков. β-Лактамазы часто вырабатывают такие микроорганизмы, как стафилококки, кишечная палочка, гонококки, анаэробы. β-Лактамазы делятся по субстратному профилю (пенициллиназы, цефалоспориназы, карбапенемазы и др.) и по локализации в микробной клетке генов, кодирующих продукцию β-лактамаз (хромосомные и плазмидные).

•  II механизм - изменение участка микробной клетки, на который действует антибиотик (модификация мишени), это ведёт к тому, что антибиотик не может связаться с мишенью, на которую направлена его активность. Примером таких микроорганизмов является пенициллинрезистентный пневмококк.

•  III механизм - изменение клеточных структур-мишеней для антибиотиков: синтез микробом нового дополнительного пенициллинсвязывающего белка - механизм «обходного пути». В отсутствие у микробов этого механизма β-лактамные антибиотики, связываясь с пенициллинсвязывающим белком, блокируют транспептидазы и карбоксипептидазы микроорганизмов, отвечающие за синтез пептидогликана клеточной стенки (механизм действия β-лактамов). Вследствие этого механизма резистентности, несмотря на действие антибиотика, жизнедеятельность микроорганизма не нарушается. Такой механизм характерен для стафилококков, устойчивых к метициллину®, оксациллину и другим пенициллинам и цефалоспоринам, ингибиторы β-лактамаз в этих случаях неэффективны.

•  IV механизм - нарушение проницаемости клеточной стенки для β-лактамов. Такой механизм обусловливает устойчивость синегнойной палочки к β-лактамам.

•  V механизм - активное выведение антибактериальных препаратов из микробной клетки (эффлюкс); β-лактамазы, продуцируемые грамположительными микробами, выделяются из клетки в межклеточное пространство, а продуцируемые грамотрицательными бактериями - не покидают клетку и циркулируют между наружной и внутренней мембранами. В настоящее время выделено более 200 видов β-лактамаз. β-Лактамазы делятся:

- по субстратному профилю - пенициллиназы, цефалоспориназы, карбапенемазы;

- по локализации в микробной клетке генов, кодирующих продукцию β-лактамаз, - хромосомные и плазмидные.

Наиболее распространённые β-лактамазы и их свойства представлены в табл. 26-27.

Таблица 26-27. Наиболее распространённые β-лактамазы и их свойства

Окончание табл. 26-27

Таблица 26-28. Влияние β-лактамаз на активность антибиотиков

β-Лактамазы типа 1а разрушают премущественно цефалоспорины, типа 3а - цефалоспорины и пенициллины, но не действуют на оксациллин, типа 4с - разрушают цефалоспорины и все пенициллины (в том числе и пенициллиназоустойчивые).

На протяжении последних 10 лет во всём мире отмечается значительный рост устойчивости возбудителей внебольничных и нозокомиальных инфекций. При этом следует принимать во внимание уровень проблемы: региональный или локальный (стационар, отделение). Прежде всего, необходимо учитывать глобальные тенденции в раз-

витии антибиотикорезистентности, например появление и широкое распространение метициллинрезистентных стафилококков, пенициллинрезистентных пневмококков, устойчивость у клебсиелл вследствие продукции β-лактамаз расширенного спектра действия. При всей важности учёта глобальных тенденций при планировании политики антибиотикотерапии более рационально опираться на результаты эпидемиологических исследований в конкретной стране, городе (регионе) или локальных исследований (особенно это важно при лечении нозокомиальных инфекций).

β-Лактамазы расширенного спектра действия способны разрушать пенициллины, цефалоспорины I-IV поколений, монобактамы; AmpC β-лактамазы разрушают пенициллины, цефалоспорины I-III поколений, монобактамы. Из всех β-лактамов только карбапенемы отличаются высокой стабильностью к гидролизу всеми хромосомными и плазмидными β-лактамазами, в том числе β-лактамазами расширенного спектра действия.

Для преодоления резистентности, связанной с продукцией β-лактамаз, были разработаны соединения, способные подавлять активность этих ферментов, так называемые ингибиторы β-лактамаз - клавулановая кислота (клавуланат), сульбактам. Они используются при создании комбинированных (ингибиторзащищённых) пенициллинов (амокси- циллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам и др.) и цефалоспоринов (цефоперазон/сульбактам).

В последнее десятилетие серьёзную проблему представляют нозокомиальные (внутрибольничные) инфекции; здесь отчётливо прослеживается две тенденции. Первая связана с изменением спектра возбудителей госпитальных инфекций, прежде всего в отделениях интенсивной терапии и реанимации, за счёт увеличения частоты грамположительных микроорганизмов, вызывающих тяжёлые формы инфекции (пневмонии, раневая инфекция, сепсис); вторая - с существенным повышением резистентности грамотрицательных микроорганизмов к цефалоспоринам III поколения, в основном за счёт продукции ими β-лактамаз различных типов и классов. Резистентность обусловлена гиперпродукцией хромосомных β-лактамаз (за счёт мутаций в регуляторных областях генома, усиливающих синтез фермента). Этот механизм обусловливает достаточно высокую частоту возникновения вторичной резистентности в процессе лечения цефалоспоринами III поколения у пациентов с тяжёлыми госпитальными пневмониями или сепсисом, вызванными Enterobacter spp. и Serratia marcescens (селекция мутантов-гиперпродуцентов на фоне элиминации чувствительных микроорганизмов). В настоящее время частота штаммов Enterobacter spp. - гиперпродуцентов хромосомных β-лактамаз, резистентных к

цефалоспоринам III поколения, в большинстве клиник Европы колеблется от 30 до 60%. Вторым важным механизмом развития резистентности микроорганизмов к цефалоспоринам является продукция плазмидных β-лактамаз расширенного спектра (наиболее часто отмечается у штаммов Klebsiella spp. - примерно 30%), гидролизующих все цефалоспорины III поколения.

Рутинные лабораторные методы оценки антибиотикочувствительности часто не выявляют этот механизм резистентности, лаборатория может выдать врачу неправильный результат, что создаёт дополнительные сложности лечения этих инфекций.

Эти две тенденции стимулируют поиск новых антибактериальных препаратов, которые, с одной стороны, позволили бы преодолеть проблему мультирезистентности грамотрицательных возбудителей госпитальных инфекций, особенно продуцентов β-лактамаз расширенного спектра, с другой стороны, обладали бы высокой активностью в отношении грамположительных микроорганизмов.

Этот поиск привёл к созданию в середине 90-х годов XX в. ЛС, разрушающих β-лактамазы (сульбактам, клавулановая кислота), и созданию комбинированных препаратов (амоксициллин + клавулановая кислота, пиперациллин + тазобактам, тикарциллин + клавулановая кислота, ампициллин + сульбактам, цефоперазон + сульбактам) и двух новых цефалоспориновых антибиотиков, которые были отнесены к цефалоспоринам IV поколения, - цефепима и цефпирома®, имеющих широкий, хорошо сбалансированный противомикробный спектр.

Пневмококк не продуцирует β-лактамаз. Резистентность к лечению антибактериальными ЛС возникает из-за модификации пенициллинсвязывающих белков на поверхности клеточной стенки, в связи с чем для её преодоления бессмысленно использовать ингибиторы β-лактамаз.

В последние годы в ряде стран отмечается распространение пенициллинустойчивых пневмококков, а также штаммов, устойчивых к макролидным антибиотикам, тетрациклину и ко-тримоксазолу; при этом в некоторых регионах устойчивость к макролидам превышает устойчивость к пенициллину. Наличие у пневмококка пенициллинрезистентности часто сопровождается мультирезистентностью в отношении других β-лактамных антибиотиков.

Устойчивость St. pneumoniae к пенициллину подвержена значительным региональным вариациям: до 50% резистентных штаммов в Венгрии (1992), 25-35% во Франции (1990), в Великобритании к пенициллину устойчивы только 3-4% микроорганизмов.

Распространённость пенициллинрезистентного пневмококка в России пока низкая (7,5% у детей и 9% у взрослых). Максимальный уровень резистентности к пенициллину наблюдается в Москве и крупных городах. Вместе с тем штаммов с высоким уровнем устойчивости (>0,2 мкг/мл) в России выявлено не было, а все микроорганизмы с промежуточной резистентностью сохраняли устойчивость к цефалоспоринам и амоксициллину. Около 65% штаммов пневмококков резистентны к тетрациклину, а 62% - к ко-тримоксазолу.

В условиях нашей страны препаратами выбора при лечении инфекций, вызываемых St. pneumoniae, являются аминопенициллины. При выделении пневмококка с минимальной подавляющей концентрацией пенициллина более 2,0 мг/л рекомендуется применение цефтриаксона или цефотаксима.

Методы диагностики и контроля

Методы бактериологического контроля:

•  бактериоскопия нативного материала;

•  бактериоскопия окрашенного мазка по Граму;

•  бактериологическое исследование (посев на твёрдые и жидкие среды с определением величины контаминации и чувствительности возбудителя к антимикробным ЛС).

При наличии субстрата для исследования забор материала для бактериологических исследований должен, по возможности, проводиться до начала лечения противомикробными препаратами, что значительно повышает информативность и достоверность исследований. Последняя зависит также от правильности забора и транспортировки материала для исследования. В процессе антибиотикотерапии должен проводиться постоянный микробиологический мониторинг.

Из методов иммунологического контроля культуральная диагностика внутриклеточных возбудителей доступна в специализированных лабораториях. Общепринятым методом является серотипирование.

Используют реакции непрямой иммунофлюоресценции и связывания комплемента. Для всех возбудителей абсолютно доказано 4-крат- ное увеличение титров антител в парных сыворотках крови, взятых с интервалом в 2 нед. Эти методики фактически обеспечивают лишь ретроспективную диагностику. В последние годы для диагностики микоплазменной инфекции исследуют сыворотку крови на наличие специфических антител к Mycoplasma pneumoniae классов IgM и IgG иммуноферментным методом ELISA. Повышенные концентрации антител класса IgM свидетельствуют об острой фазе инфекционного процесса; затем повышаются концентрации антител класса IgG, которые мо-

гут сохраняться длительное время. Этот метод более чувствителен по сравнению с реакцией связывания комплемента и реакцией непрямой иммунофлюоресценции, не требует изучения парных сывороток. (Тест ELISA может также использоваться для обнаружения антигена микоплазмы в мокроте.) Для определения концентрации специфических антител к хламидиям в сыворотке крови кроме реакции свяфзывания комплемента и реакции непрямой иммунофлюоресценции также может применяться ELISA.

Для верификации альтернативных возбудителей используется и ПЦР.

ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ ФАРМАКОТЕРАПИИ ИНФЕКЦИОННОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ. ВЫБОР И ДОЗИРОВАНИЕ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Антимикробные ЛС следует назначать при воспалительных заболеваниях, в этиологии которых главную роль играет бактериальная флора, чувствительная к ним, при бактериальном носительстве и для периоперационной профилактики. В каждом случае должны определяться показания к их применению.

При терапии острых вирусных заболеваний дыхательных путей (неосложнённых) антибиотики не следует применять, так как они не оказывают противовирусного действия, не предотвращают развитие бактериальных осложнений.

Антимикробная терапия может быть этиотропной и эмпирической.

Этиотропная терапия является более рациональной и предполагает целенаправленное применение антимикробных препаратов против установленного возбудителя инфекционного процесса.

Эмпирическая, или стартовая, терапия - это применение антимикробных препаратов до получения сведений о возбудителе и его чувствительности к тем или иным препаратам.

Эмпирическую терапию проводят с учётом наиболее вероятных возбудителей данной инфекции и наиболее вероятной их чувствительности к доступным антимикробным препаратам. По возможности следует учитывать локальные данные эпидемиологических исследований в регионе (популяции, лечебном учреждении) по резистентности возбудителей к антибиотикам.

Для повышения эффективности лечения бактериальных инфекций необходимы следующие условия:

• точный диагноз, который позволяет определить наличие общего или локального воспаления, вызванного бактериальным возбудителем;

•  определение предполагаемого возбудителя и обоснование применения тех или иных антибактериальных препаратов;

•  взятие материала для бактериологического и иммунологического исследования (при наличии показаний - взятие субстрата для исследования в бактериологической лаборатории);

•  выбор оптимального препарата в соответствии с инфекционновоспалительным процессом, его локализацией и тяжестью;

•  выбор оптимальной дозы (с учётом правил дозирования отдельных препаратов), кратности (исходя из функций почек или печени) и пути введения (с учётом тяжести состояния больного);

•  учёт особенностей фармакокинетики препаратов (биодоступность, распределение, проникновение через физиологические барьеры, концентрация в жидкостях и тканях организма, метаболизм, скорость выведения);

•  использование препаратов с узким спектром действия для эмпирической терапии нетяжёлых заболеваний или заболеваний средней тяжести, при тяжёлом течении - либо препаратов более широкого спектра действия, либо комбинированной терапии;

•  быстрая смена антибиотиков и коррекция схем лечения при получении новых данных о возбудителе (при отсутствии эффекта от эмпирической терапии);

•  выбор методов контроля за эффективностью и безопасностью терапии.

При назначении антибиотикотерапии врачу необходимо учитывать следующие особенности пациента: возраст, массу тела, сопутствующие заболевания, состояние выделительных органов (печень, почки), приём других, особенно жизненно важных ЛС, беременность, кормление грудью и т.д., а также фармакологический анамнез о применявшихся ранее антимикробных препаратах, их эффективности и переносимости.

Рекомендации по эмпирической терапии основных заболеваний представлены в прил. 4.

Этиологическое лечение - целенаправленный выбор противомикробных препаратов или их комбинации - осуществляют в соответствии с видом возбудителя (или возбудителей), выделенного из патологического материала при бактериологическом исследовании или установленного другими методами (иммуноферментный, ПЦР и др.).

Основой целенаправленного выбора противомикробных ЛС является грамотная идентификация микроорганизмов, вызвавших инфекционное заболевание, определение чувствительности микробов к антимикробным препаратам (грамотная бактериологическая, ПЦР-диагностика).

При выделении «проблемных возбудителей»: стафилококков, кишечной палочки, клебсиелл, энтерококков, протея, синегнойной па-

лочки, микобактерий туберкулёза - обязательно определение их чувствительности к противомикробным препаратам.

Чаще целенаправленный выбор антибиотика проводится, если необходимо сменить препарат при неэффективности лечения стартовым препаратом (лекарственным препаратом первого выбора). При тяжёлом течении заболевания, нозокомиальных инфекциях, выделении «проблемных» возбудителей выбирать лекарственный препарат необходимо с учётом антибиотикорезистентности. В этих случаях также показан микробиологический мониторинг для контроля за возможным развитием суперинфекции (смена возбудителя, возникновение ассоциации микробов и т.д.) и развитием вторичной резистентности. Микробиологический мониторинг является одним из методов оценки динамики заболевания и контроля за эрадикацией возбудителя.

Если клиническая картина заболевания характерна для определён- ного возбудителя и для него нетипично развитие резистентности, терапию можно проводить без определения чувствительности микроорганизма к антибиотикам. Например, возбудителями рожистого воспаления, скарлатины всегда бывают стрептококки, эпидемического менингита - менингококки. Однако стремительное развитие резистентности микробной флоры всё реже позволяет обходиться без бактериологического контроля, особенно при тяжёлом течении заболевания.

При проведении АМТ необходимы следующие условия:

•  знание особенностей фармакокинетики препаратов (биодоступность, распределение, проникновение через физиологические барьеры, концентрация в жидкостях и тканях организма, метаболизм, скорость выведения);

•  знание и учёт особенностей больного (возраст, масса тела, особенности анамнеза, сопутствующая патология, функции печени и почек, приём других лекарственных препаратов, беременность или кормление грудью);

•  выбор оптимального режима дозирования препарата (с учётом правил дозирования отдельных препаратов), кратности (исходя из функций почек или печени) и пути введения (с учётом тяжести состояния);

•  при выработке у микроорганизма вторичной устойчивости к какому-либо антимикробному препарату его замену проводят с учё- том их перекрёстной устойчивости.

С позиций фармакотерапии и клинической фармакологии важным является определение программ контроля эффективности антибиотикотерапии, программ контроля прогнозируемых НЛР.

Важными являются вопросы о предполагаемой длительности лечения, микробиологическом и лекарственном мониторинге, оптимальной стоимости лечения.

При проведении противомикробной терапии выбор препарата и режима дозирования осуществляют на основе клинической фармакологии ЛС.

Фармакодинамика антимикробных ЛС

В широком смысле под фармакодинамикой подразумевают действие ЛС на специфические рецепторы живого организма (механизм действия) и возникающие в результате этого эффекты. Так как мишенью действия антимикробных ЛС не является (или не должен являться) организм человека, в применении к ним фармакодинамика - это действие на микроорганизм. Таким образом, фармакодинамическими характеристиками антибиотика являются спектр и степень его активности в отношении того или иного вида микроорганизмов. Количественным выражением активности антимикробных препаратов является его минимальная подавляющая концентрация. Чем она меньше, тем более активен препарат. Нередко в аннотациях к антимикробным препаратам указывается большой спектр микроорганизмов, к которым показана активность in vitro, однако реальное значение имеют лишь возбудители тех инфекций, эффективность терапии которых не только доказана при микробиологических исследованиях, но и подтверждена клинической практикой. Поэтому микробиологическая активность препарата in vitro является только первой предпосылкой к обеспечению клинической и микробиологической эффективности.

В последние годы трактовка фармакодинамики антимикробных препаратов расширилась. В неё входит взаимоотношение между концентрациями препарата в организме или в искусственной модели и его антимикробной активностью. Исходя из этого выделяют две группы антибиотиков - с концентрационнозависимой антимикробной активностью и с времязависимой активностью. Для первой группы препаратов, примером которых являются аминогликозиды или фторхинолоны, степень гибели бактерий коррелирует с концентрацией антибиотика в биологической среде, например в сыворотке крови. Поэтому целью режима дозирования является достижение максимально переносимой концентрации препарата.

Для антимикробных препаратов с времязависимым антимикробным действием наиболее важным условием является длительное поддержание концентрации на относительно невысоком уровне (в 3-4 раза выше минимальной подавляющей концентрации). При повышении концентрации препарата эффективность терапии не возрастает. К ан-

тимикробным препаратам с времязависимым типом действия относятся пенициллины, цефалоспорины. Целью режимов их дозирования является поддержание в сыворотке крови и очаге инфекции концентрации препарата, в 4 раза превышающей минимальную подавляющую концентрацию, в течение всего интервала между введением препарата. При этом достаточно, чтобы такая концентрация сохранялась в течение 40-60% временного интервала между дозами.

К фармакодинамическим характеристикам антимикробных ЛС относят также типы (эффекты) их действия - бактерицидный (вызывает гибель инфекционного агента) и бактериостатический (приостанавливает размножение микроорганизма).

Термины «бактериостатический» и «бактерицидный» являются относительными, так как одни и те же препараты могут обладать и тем и другим действием. Это определяется видом микроорганизма, концентрацией антимикробного препарата и длительностью экспозиции. Так, ванкомицин в отношении стрептококков и энтерококков оказывает бактериостатическое действие, а в отношении стафилококков - бактерицидное действие. Макролиды обычно действуют бактериостатически, однако в высоких концентрациях (в 2-4 раза превышающих минимальную подавляющую концентрацию) они оказывают бактерицидный эффект на S. pyogenes, S. pneumoniae.

Выделение бактерицидных и бактериостатических антимикробных препаратов имеет практическое значение при лечении тяжёлых инфекций, особенно у пациентов с нарушениями иммунитета. Это связано с тем, что при нормальном иммунитете приостановление размножения микроорганизмов оказывается вполне достаточным, чтобы элиминацию патогенных микоорганизмов завершила иммунная система.

Бактерицидные препараты являются препаратами выбора при тяжё- лых инфекциях или у пациентов с нарушениями иммунитета: у больных СПИДом, лиц, получающих иммуносупрессивную терапию, цитостатики, больных с бактериальным эндокардитом, остеомиелитом, менингитом, при тяжёлых инфекциях головы и шеи (эндофтальмит, ангина Людвига), нейтропенической лихорадкой и другими заболеваниями.

Число антибиотиков-бактериостатиков невелико: это тетрациклины, сульфаниламиды, хлорамфеникол, природные макролиды, налидиксовая кислота и некоторые другие препараты. Вновь создаваемые противомикробные препараты, поступающие на фармацевтический рынок, обладают преимущественно бактерицидным эффектом.

Фармакокинетика противомикробных лекарственных средств

С фармакокинетической точки зрения целью противомикробной химиотерапии являются создание и поддержание на протяжении все-

го периода лечения в очаге бактериальной инфекции концентрации активного препарата, обеспечивающей бактерицидный (для бактериолитиков) или бактериостатический (для бактериостатиков) эффект в отношении предполагаемого или установленного возбудителя (возбудителей).

Возможность получения этой концентрации зависит от физикохимических свойств ЛС, всасывания, метаболизма, связи с белком и экскреции, а также от пути введения и режима дозирования препаратов. Из фармакокинетических характеристик для антибиотиков при выборе препарата и режима дозирования важны такие параметры, как период полувыведения, связь с белком, метаболизм, экскреция, а при приёме внутрь - ещё процент, стабильность и скорость всасывания, в основном определяющие биодоступность ЛС.

Особенности распределения в органы и ткани, способность создавать в отдельных органах концентрации, равные концентрации в сыворотке крови или превышающие её, также важны при выборе ЛС.

При распространении бактериального воспаления за тканевые барьеры выбирают ЛС, способные проникать через тканевые барьеры и создавать там необходимый уровень концентрации (гематоэнцефалический барьер, плевральная, перитонеальная и суставная полости). На тканевое распределение наибольшее влияние оказывает связь с белком и липофильность: вещества, имеющие высокую липофильность, легче проникают в ткани.

Распределяясь в организме, противомикробные препараты связываются с белками плазмы. Высокое сродство к белкам плазмы препятствует образованию высоких концентраций препарата во внесосудистом русле. Связывание антимикробных ЛС с белками не ограничивается сывороткой крови, оно происходит также в интерстициальной жидкости, воспалительном экссудате и внутриклеточно (связывание с белками субклеточных структур, хроматином лейкоцитов и другими клеточными компонентами).

Степень ионизации антибиотика также имеет большое значение. Неионизированные соединения (например, макролиды) лучше проникают через липидные мембраны, в то время как для хорошего поступления в ткани лёгкого и накопления соединений с высокой степенью ионизации (аминогликозиды и бета-лактамные антибиотики) требуется кислая среда.

На концентрацию препарата в сыворотке крови влияет состояние функций печени и почек. Нарушение их функций требует замены на препарат с меньшим риском развития органотоксического эффекта. Если возможности такой замены при нарушении выделительной функции почек отсутствуют, обязательным является изменение режима

дозирования препарата с учётом степени нарушения выделительной функции почек по уровню креатинина или CL эндогенного креатинина.

Путь введения и режим дозирования

Для получения максимальной концентрации антимикробного препарата в плазме крови после орального приёма целесообразно принимать его натощак (пища замедляет абсорбцию большинства антимикробных ЛС). После еды назначают препараты, оказывающие местное раздражающее действие. Различают:

•  хорошо всасывающие антибактериальные средства (более 70%): хлорамфеникол, ампициллин, амоксициллин, доксициклин, рифампицин, цефалексин, цефуроксим (зиннат), цефаклор (цек- лор), цефиксим, цефтибутен (цедекс), фузидовая кислота, фторхинолоны. Приём пищи оказывает на биодоступность данных препаратов минимальное влияние;

•  умеренно всасывающиеся (30-50%): феноксиметилпенициллин, оксациллин, эритромицин, тетрациклин, окситетрациклин, линкомицин;

•  плохо всасывающиеся (менее 30%): цефалоспорины (кроме указанных выше), бензилпенициллин, стрептомицин, ванкомицин, бацитрацин, аминогликозиды, полимиксины, нистатин, леворин. Препараты с такой фармакокинетикой для системного применения используются парентерально. Некоторые из них имеют оральные формы (неомицин, полимиксин М ) для лечения инфекций желудочно-кишечного тракта, где за счёт плохого всасывания возникают высокие концентрации ЛС.

Плохо всасывающиеся или раздражающие слизистую оболочку ЖКТ препараты вводят внутривенно или внутримышечно или используют при лечении кишечных инфекций (неомицин). Необходимо учитывать, что при нарушениях периферического кровообращения (токсикоз, недостаточность кровообращения) при внутримышечном введении их всасывание замедляется. В этих случаях химиопрепараты также вводят внутривенно (желательно капельно, во избежание быстрого снижения их концентрации и местного раздражающего действия на стенку вен). При тяжёлом течении инфекции сочетают первоначальное внутривенное струйное введение (возможно не для всех антибиотиков) с последующим капельным или внутримышечным их назначением.

При распространении бактериального воспаления за тканевые барьеры (плеврит, перитонит, флегмона и т.д.) системное применение даже максимально допустимых доз антибиотиков не всегда позволяет

получить эффективную концентрацию препаратов в очаге бактериальной инфекции. В таких случаях используется комбинация путей введения препарата: системное применение и введение непосредственно в полость. Более эффективны в этой ситуации технологии непрерывной перфузии антибиотиков - диализ. Они позволяют постоянно поддерживать в очаге воспаления высокий уровень концентрации противомикробного препарата, одновременно удаляя продукты воспаления и снижая риск развития нежелательных лекарственных реакций противомикробного препарата.

Распределение

Большая часть антибиотиков хорошо распределяется в паренхиматозные органы, мягкие ткани (иначе они не внедряются в клиническую практику). Несколько ниже их распределение в миокард, костную ткань, поджелудочную железу, слёзный мешок, предстательную железу. Многие антибиотики плохо проникают через неповреждённый гематоэнцефалический барьер. Большая часть антибиотиков проникает через тканевые барьеры (в плевральную, перитонеальную полость, в полость сустава и т.д.) хуже, чем в паренхиматозные органы, поэтому тяжёлое течение инфекционного воспаления этой локализации требует применения высоких доз антибиотиков, что увеличивает риск развития нежелательных лекарственных реакций и не всегда позволяет получить в очаге воспаления необходимый уровень концентрации антибиотика. При воспалении проницаемость тканевых барьеров значительно возрастает.

Распределение в органы, как правило, характеризуется в процентах к концентрации в сыворотке крови (или мкг/г ткани); эта информация чаще касается новых антибиотиков. Для старых, а зачастую и для новых антибиотиков распределение оценивается в терминах «хорошее» (близко к концентрации в сыворотке крови), «удовлетворительное» (50-70% концентрации в сыворотке крови), «плохое» - меньше 25% концентрации в сыворотке крови.

Особенности распределения антибиотика в органы при равнозначном противомикробном спектре препаратов во многом обусловливают выбор препарата.

Метаболизм антимикробных лекарственных средств (общие вопросы)

Метаболизм антимикробных лекарственных средств осуществляется преимущественно в печени. Лекарственные вещества, метаболизирующиеся в печени, подразделяются на две группы: препараты с высоким и низким печёночным клиренсом. Для лекарственных средств первой подгруппы характерна высокая степень извлечения (экстракции)

из крови, что зависит от активности (ёмкости) метаболизирующих их ферментных систем. Поскольку лекарственные средства этой группы быстро и легко метаболизируюся в печени, печёночный клиренс определяется величиной и скоростью кровотока. Ёмкость ферментных систем для второй подгруппы лекарственных средств относительно невелика, и в результате их печёночный клиренс зависит не от скорости печёночного кровотока, а от активности ферментов и степени связывания с белками крови.

Так, сульфонамиды в реакциях 11-й фазы метаболизируются путём конъюгации с двумя эндогенными субстанциями: глюкуронирования с эндогенной субстанцией УДФ-глюкуроновая кислота с участием фермента УДФ-глюкуронилтрансферазы (микросомы); ацетилирования с ацетил-КоА с участием N-ацетил-трансферазы (цитозоль).

Взаимодействие антимикробных препаратов с другими ксенобиотиками представлено в прил. 4.).

Взаимодействие антимикробных препаратов с другими ЛС происходит на уровне микросомального окисления.

Важным является вопрос о влиянии антибиотиков на лекарственные взаимодействия, опосредованные через цитохром Р-450. Некоторые антибиотики клинически значимо могут изменять метаболизм других лекарственных средств, что требует коррекции доз этих препаратов или даже замены одного из препаратов комбинацией лекарственных средств.

Известно, что многие ксенобиотики, в том числе и лекарственные вещества, ингибируя или индуцируя микросомальное окисление, могут существенно изменять метаболизм других ЛС, используемых в комбинированной терапии. Индукции могут подвергаться ферменты и первой и второй фазы метаболизма. Это может приводить к повышению концентрации одного из компонентов комбинации (при ингибировании ферментов) или её снижению (при индукции микросомальных ферментов). Возможны эффекты самоиндукции (аутоиндукции), когда непосредственное воздействие молекулы индуктора на регуляторную часть гена приводит к индукции фермента, увеличивая его активность и метаболизм ЛС (рифампицин, фенилбутазон).

Эритромицин, снижая активность ферментов, удлиняет Т1/2 теофиллина, усиливает действие циклоспорина, карбамазепина, кортикостероидов, дигоксина, варфарина, эрготамина и других препаратов.

Совместное применение эритромицина и эрготамина может приводить к резким спастическим сосудистым реакциям. Эритромицин увеличивает площадь под фармакокинетической кривой мидазолама (препарат из группы бензодиазепинов).

Эритромицин, кларитромицин (но не азитромицин) вызывают удлинение интервала Q-T и усиление кардиотоксических проявлений при совместном применении антигистаминных препаратов (терфенадин, астемизол), усиливают кардиотоксичность цизаприда (препарат, стимулирующий моторику желудочно-кишечного тракта).

Эритромицин подавляет метаболизм блокаторов «медленных» кальциевых каналов (никардипин и др.), противоопухолевых препаратов (тамоксифен, винбластин), гиполипидемических препаратов группы ингибиторов 3-гидрокси-8-метилглутарил-коэнзим А-редуктазы (ловастатин, симвастатин), снижает метаболизм наркотических анальгетиков (алфентанил), ингибиторов протеаз (индинавир), что требует тщательного лекарственного мониторинга и коррекции доз.

Кларитромицин увеличивает площадь под фармакокинетической кривой для карбамазепина.

Рифампицин, являясь индуктором ферментов, ослабляет действие антиаритмических препаратов (дизопирамид, хинидин), противогрибковых препаратов (кетоконозол, в значительно меньшей степени флуконазол), снижает действие производных бензодиазепина (мидазолам), блокаторов кальциевых каналов, особенно верапамила, дилтиазема, нифедипина, пероральных контрацептивов, кортикостероидов, иммунодепрессантов (циклоспорин), уменьшает сывороточные концентрации макролидов (кларитромицин), ингибиторов протеаз (индинавир и др.), анальгетиков (фентанил), антиаритмических средств (мексилетин), β-адреноблокаторов, теофиллина, фенитоина, непрямых антикоагулянтов (варфарин).

Препараты группы фторхинолонов ингибируют цитохром P-1A2, осуществляющий деалкилирование теофиллина.

Оценивая риск взаимодействия препаратов на уровне метаболизма, необходимо оценивать и время (интервал от начала совместного применения), через которое изменяется кинетика лекарственных средств: так, эритромицин снижает общий клиренс теофиллина на 25% через 5 дней совместного применения, что может привести к появлению побочных эффектов, свойственных передозировке теофиллина; рифампицин может увеличить общий клиренс теофиллина на 50-75% через несколько дней, что может увеличить симптомы бронхиальной обструкции.

Взаимодействие между антибиотиками

Комбинация антимикробных препаратов выбирается для расширения спектра антибактериальной активности и/или усиления терапевтического эффекта. Синергидный эффект возникает при сочетании двух препаратов бактерицидного действия; двух бактериостатических пре-

паратов; бактерицидного препарата (нарушающего функцию цитоплазматической мембраны) с бактериостатическим. Антагонистический эффект наблюдается при назначении бактериолитических препаратов, нарушающих синтез микробной стенки (т.е. действующих только в фазе деления клетки), с бактериостатическими (блокирующими фазу деления) препаратами.

Помимо фармакодинамического взаимодействия химиопрепаратов, следует учитывать возможность их физико-химической (фармацевтической) несовместимости, что, однако, не является противопоказанием к их комбинированному назначению (например, пенициллин и гентамицин вводятся в разных шприцах и капельницах).

Несовместимы в одних растворах следующие препараты:

•  пенициллины с витаминами С, группы В, гентамицином;

•  ампициллин с гидрокортизоном;

•  карбенициллин с канамицином, гентамицином;

•  тетрациклины с сульфаниламидами, гидрокортизоном, солями кальция, бикарбонатом натрия;

•  все антибиотики с гепарином.

Лучшее правило: всегда вводить антибиотики раздельно! Комбинированное назначение антибиотиков используют для:

•  повышения антибактериальной эффективности (лечение тяжё- лых инфекций до установления бактериологического диагноза);

•  замедления развития резистентности при хронической инфекции (туберкулёз, лепра, хронический бронхит);

•  снижения дозы противомикробного препарата с выраженным токсическим действием без снижения эффективности терапии.

Примеры рациональных комбинаций АМП приведены в табл. 26-29.

Таблица 26-29. Фармакодинамическое взаимодействие антибиотиков

Окончание табл. 26-29

Выведение (элиминация). Взаимодействие ЛС на уровне выведения

Основные пути элиминации ЛС - экскреция и метаболизм (биотрансформация - см. выше). Лекарственные препараты выводятся из организма преимущественно почками.

Другие органы, ткани и жидкости организма играют в этом процессе меньшую роль: лёгкие, грудное молоко (ко-тримоксазол, пенициллины, метронидазол, тетрациклины), пот, слёзы и выделения половых органов (пациент поднимает тревогу, если не был заранее предупреждён, что рифампицин окрашивает мочу, слёзную жидкость и другие жидкости организма в оранжево-красноватый цвет). Некоторые (рифампицин, тетрациклины, эритромицин, фторхинолоны и др.) антибиотики выводятся в высоком проценте с жёлчью, часть из них затем рециркулирует (после повторного всасывания выводятся с жёлчью, поддерживая высокую концентрацию ЛС в кишечнике). Эта фармакокинетическая характеристика антимикробного ЛС позволяет выбирать антибиотик для лечения холецистита и халангита, кишечных инфекций. Некоторые ЛС после выведения с жёлчью рециркулируют и окончательно в высоком проценте выводятся почками (тетрациклины), другие инактивируются в кишечнике (хлорамфеникол - при рециркуляции его неактивный метаболит реактивируется посредством гидролиза в кишечнике).

Выделение препарата почками происходит главным образом благодаря трём следующим процессам: клубочковой фильтрации, пассивной реабсорбции в канальцах, активной секреции в канальцах.

Примером препаратов, клиренс которых соответствует скорости клубочковой фильтрации, является (после поправки на связывание с

белками) гентамицин. Поскольку креатинин очищается в основном фильтрацией, измерение скорости почечного клиренса важно для оценки скорости клиренса этих ЛС (проба Реберга). На клиренс также могут влиять два других механизма - секреция и реабсорбция, но в этом случае их действия уравновешивают друг друга. При беременности скорость клубочковой фильтрации увеличивается на 70% и препараты, которые выделяются преимущественно почками, будут элиминироваться быстрее (клиренс ампициллина увеличивается во время беременности).

Некоторые препараты препятствуют активной канальцевой секреции, что является основой взаимодействия некоторых из них: пробенецид препятствует активной секреции пенициллина, пролонгируя его действие, фуросемид блокирует секрецию аминогликозидов, что может привести к появлению органотоксических эффектов - ототоксическому и нефротоксическому, вплоть до развития нефронекроза при длительном применении указанной комбинации; фуросемид подавляет также клиренс ампициллина и цефалоспоринов.

Фармакокинетические характеристики антибиотиков (процент выведения ЛС почками в неизменённом виде или в форме активных метаболитов) позволяют выбирать их для лечения инфекции мочевых путей (большая часть современных антибиотиков). При низком проценте выведения почками и высоком проценте выведения с жёлчью антибиотик не может быть применён для лечения инфекции почек (препараты группы эритромицина).

При выборе препарата для лечения инфекций мочеполовых органов следует учитывать кислотность мочи.

В зависимости от влияния кислотности мочи на активность различают следующие антибиотики.

1. Противомикробные препараты, эффективные при кислой реакции мочи (рН 5,0-6,5): пенициллины, тетрациклины, 8-оксихи- нолины, хинолины, рифампицин, фурадонин, фуразолин.

2. Противомикробные препараты, эффективные при щелочной реакции мочи (рН 7,5-8,5): макролиды, линкомицин, аминогликозиды.

3. Противомикробные препараты, эффективность которых не зависит от рН мочи: хлорамфеникол, полимиксины, цефалоспорины, ристомицин, ванкомицин, фурацилин, фуразолидон, циклосерин.

Для подкисления мочи используют аскорбиновую кислоту, кальция хлорид, для подщелачивания - содовое питьё, щелочную минеральную воду.

В последние годы значительно расширилась информация о необходимости изменения режима дозирования антибиотиков при почечной

недостаточности (снижение дозы препарата или удлинение интервала между введением ЛС) в зависимости от уровня снижения клиренса креатинина или уровня креатина в сыворотке крови, при проведении гемодиализа, а по вновь создаваемым антибиотикам резерва - при пересадке почки.

Следует учитывать, что даже при нормальном клиренсе креатинина и концентрации мочевины в крови у пожилых людей почечный резерв снижен и после 70 лет необходимо уменьшение доз препарата.

Скорость почечной элиминации препаратов снижается при дегидратации, хронической сердечной недостаточности, артериальной гипотензии, задержке мочи.

Выделяют антибиотики, режим введения которых корригируется при:

•  заболеваниях желчевыводящих путей и печёночной недостаточности (хлорамфеникол, эритромицин, доксициклин, фузидовая кислота, рифамицины);

•  заболеваниях почек и снижении CL креатинина;

•  снижении клиренса креатинина ниже 80 мл/мин - аминогликозиды: карбенициллин, полимиксин В, тетрациклины (кроме доксициклина);

•  снижении CL креатинина ниже 30 мл/мин - бензилпенициллин, ампициллин, оксациллин, цефалоспорины.

Сведения об особенностях режима дозирования некоторых антибиотиков при почечной недостаточности представлены в прил. 2.

Взаимосвязь фармакокинетики и фармакодинамики

Проблема связи терапевтического эффекта и концентраций ЛС в сыворотке крови - важная проблема современной медицины, позволяющая обосновать наиболее эффективный режим дозирования и применения лекарственного препарата. Успехи клинической фармакологии последних десятилетий позволили вплотную подойти к количественному анализу закономерностей, связывающих терапевтические или токсические эффекты с концентрацией препарата в крови и тканях.

Связь между концентрациями лекарств в крови и выраженностью фармакодинамического эффекта довольно точно установлена для многих препаратов (антиаритмические средства, сердечные гликозиды, психотропные средства и др.), что лежит в основе фармакокинетического контроля при фармакотерапии различных заболеваний.

Труднее установить количественную зависимость между концентрациями лекарств в крови либо в тканях и выраженностью терапевтического эффекта в клинической химиотерапии.

Микроорганизмы (бактерии) представляют собой достаточно динамичную систему. Степень воздействия антибактериального средства на микроорганизм количественно описывается величиной минимальной подавляющей концентрации и минимальной бактерицидной концентрации, которые сами по себе подвержены изменениям в зависимости от вида микроорганизма и его резистентности.

Кроме того, значения минимальной подавляющей концентрации определяются на основании данных, полученных in vitro, в то время как инфекционный процесс протекает в организме человека и многие другие факторы также могут оказывать влияние на величину фармакодинамического эффекта (локализация инфекции, рН в месте инфекции, величина микробной нагрузки, состояние защитных сил макроорганизма, синергизм или антагонизм антибактериальных средств).

Ранние исследования в химиотерапии по связи фармакокинетики и фармакодинамики антибиотика установили зависимость между концентрацией антибиотика в крови и выраженностью его токсических эффектов. В последние годы на основании экспериментальных исследований in vitro и in vivo была доказана возможность установления количественной зависимости между концентрациями антибактериальных средств в крови либо в тканях и выраженностью клинического эффекта. Эта зависимость имеет различные характеристики для разных классов противомикробных средств.

Эффективность антибиотиков во многом определяется фармакокинетическими параметрами этих лекарственных средств, такими, как отношение пиковой концентрации препарата к величине минимальной подавляющей концентрации (ПК/МПК), отношение площади под кривой «время-концентрация» (AUC - area under curve) к величине МПК (АUС/МПК) и время, в течение которого концентрация препарата превышает величину МПК (Т>МПК). С другой стороны, эффективность препарата может в большей степени зависеть от дозы (дозозависимый эффект) или от продолжительности действия препарата; кроме того, ряд антибиотиков обладает пролонгированным эффектом - так называемым постантибиотическим действием.

По противомикробной активности все антибактериальные средства можно разделить на 3 основные группы (табл. 26-30).

1. Препараты, эффективность которых зависит от концентрации препарата и постантибиотического эффекта. Эффективность этих лекарственных средств в основном определяется величиной соотношений AUC/МПК или ПК/МПК.

2. Препараты, эффективность которых зависит от продолжительности действия и которые имеют минимальное постантибиоти-

ческое действие. В этом случае основным параметром эффективности является отношение Т>МПК. 3. В третьей группе эффективность определяется как продолжительностью действия, так и концентрацией. Основным фармако- кинетическим/фармакодинамическим параметром эффективности для этой группы является соотношение AUC/МПК.

Фармакокинетика и фармакодинамика антибактериальных лекарственных средств и оценка их эффективности

Таблица 26-30. Параметры фармакокинетики/фармакодинамики, определяющие эффективность различных антибиотиков in vivo

Для бета-лактамных антибиотиков характерно бактерицидное действие, которое проявляется в концентрациях, превышающих минимальную подавляющую концентрацию. При дальнейшем увеличении максимальных концентраций антибиотика скорость гибели бактерий не изменяется. Общее количество убитых микроорганизмов находится в зависимости от времени, в течение которого концентрация антибиотика превышает значение минимальной подавляющей концентрации.

В связи с отсутствием у бета-лактамных антибиотиков клинически значимого постантибиотического эффекта наиболее важным для достижения эффекта является поддержание между введениями антибиотика сывороточных концентраций, превышающих минимальную подавляющую концентрацию. На основании экспериментальных исследований было установлено, что для достижения адекватного клинического эффекта концентрации, превышающие минимальную подавляющую концентрацию, должны поддерживаться в течение минимум половины интервала между дозами при применении β-лактамных антибиотиков, т.е. (Т >МПК) = 40-50%.

После того как концентрация препарата превысит величину минимальной подавляющей концентрации возбудителя, дальнейшее увеличение концентрации теряет смысл, так как эффективность этих препаратов зависит в основном от времени, в течение которого концентрация антибиотика превышает минимальную подавляющую концентрацию. В тех случаях, когда Т>МПК >40-50% интервала между очередными дозами, применение β-лактамов эффективно более чем в 80% случаев.

Практически у всех бета-лактамных антибиотиков величина Т>МПК 90 по отношению к пневмококку составляет >40% интервала дозирования. При инфекциях, вызванных устойчивыми штаммами S. pneumoniae, только цефтриаксон сохраняет эффективную величину Т>МПК 90. В отношении H. influenzae эффективные концентрации в крови имеют место при терапии цефиксимом и цефтриаксоном.

Таблица 26-31. Величина времени, превышающего МПК 90 (Т>МПК), для некоторых пероральных бета-лактамных антибиотиков

PSSP - S. pneumoniae чувствительны к пенициллину.

PISP - S'. pneumoniae с промежуточной чувствительностью к пенициллину. PRSP - S. pneumoniae резистентны к пенициллину. HI - H. influenzae.

Бактерицидное действие карбапенемов, как и других бета-лактамов, зависит также не от максимальной концентрации (как, например, для аминогликозидов), а от времени поддержания уровня в крови выше минимальной подавляющей концентрации для данного возбудителя. Не следует стремиться к тому, чтобы максимальная концентрация в крови превышала минимальную подавляющую концентрацию в 10- 15 раз; достаточно её поддержания на уровне 2-4-кратных значений. Повышение концентрации бета-лактамов выше этого уровня не приводит к увеличению эффекта, т.е. более важна не величина разовой дозы, а кратность введения карбапенемов.

Для аминогликозидов характерно быстрое бактерицидное действие, причём выраженность его прямо зависит от максимальной концентрации.

Учитывая наличие у аминогликозидов выраженного постантибиотического эффекта, для достижения максимального клинического эффекта целесообразно увеличение величины разовой дозы препарата, при этом интервалы между дозами имеют меньшее значение. Это объясняет современные рекомендации по введению суточной дозы аминогликозидов в один приём. Аминогликозиды имеют примерно одинаковую тканевую и плазменную концентрацию.

Фторхинолоны характеризуются быстрым бактерицидным действием, напрямую зависящим от концентрации препарата в крови. В отличие от аминогликозидов, для фторхинолонов характерен умеренный постантибиотический эффект. В связи с этим клиническая эффективность фторхинолонов является функцией не только величины максимальной концентрации, но и времени, в течение которого концентрация препарата в крови превышает минимальную подавляющую концентрацию. В экспериментальных и клинических исследованиях установлено, что параметром, наиболее точно прогнозирующим эффективность фторхинолонов, является отношение площади под кривой «концентрация- время» к значению минимальной подавляющей концентрации.

Этот интегральный параметр можно обозначить как AUC/МПК. В исследовании А. Forrest (1993) было показано, что адекватный клинический эффект (80%) и выше при применении ципрофлоксацина у тяжёлых больных в отделениях интенсивной терапии может быть достигнут при значении AUC/МПК, превышающем 125. В этом же исследовании были рассчитаны дозы ципрофлоксацина, при которых ожидается адекватный клинический и бактериологический эффект при выделении различных микроорганизмов. В отношении высокочувствительных штаммов, для которых МПК <0,2 мкг/мл, все изученные дозы ципрофлоксацина (600-1200 мг/сут) могут быть эффективны (AUC/МПК >125).

При выделении менее чувствительных штаммов (S. aureus, P. aerugenosa) МПК = 0,5 мг/л, для достижения адекватного эффекта (AUC/МПК >125) требуется увеличение суточной дозы ципрофлоксацина до 1,2 г. Было доказано, что предупредить возникновение устойчивых штаммов бактерий в процессе лечения можно, если значения AUC/МПК ципрофлоксацина будут превышать 100. Эффективность препаратов этой группы определяется как продолжительностью действия, так и концентрацией; таким образом, основным фармакокинетическим параметром эффективности для этой группы является соотношение AUC/МПК. Эффективное значение AUC/МПК для

S. pneumoniae >25-30 (табл. 16), для H. influenzae >25, а для грамотрицательных бацилл >100. В одном из исследований клиническая и микробиологическая эффективность ципрофлоксацина у 64 пациентов с тяжёлой респираторной инфекцией наблюдалась в тех случаях, когда соотношение AUC/МИК было >125, а у 134 пациентов, получавших лечение левофлоксацином, вероятность клинического и микробиологического выздоровления была значительно выше, когда отношение AUC/МИК составляло 100. В отличие от ципрофлоксацина левофлоксацин демонстрирует высокую эффективность при бактериемии.

Все фторхинолоны достигают эффективного уровня AUC/МПК по отношению к H. influenzae. Эффективное значение AUC/МПК для S. pneumoniae достигается только у новых фторхинолонов с повышенной антипневмокковой активностью (табл. 26-32).

Таблица 26-32. Отношение AUC/МПК (24 ч) для фторхинолонов при лечении пневмококковой ин-

Оценка эффективности, безопасности и продолжительности антибактериальной терапии

Оценка эффективности выбранной терапии, как правило, складывается из оценки клинической эффективности и микробиологической эффективности, которая может проводиться как во время терапии (на 3-5-е сутки), так и после её завершения.

Клинические критерии

Самое распространённое положение можно представить так: если антибиотик назначен правильно, положительная динамика, хотя бы по отдельным показателям, отмечается уже на 2-3-и сутки. Через 7-10 дней этиотропное лечение инфекционно-воспалительного процесса часто можно завершить. Если положительной динамики через 2-3 сут нет, то необходима коррекция терапии; её следует проводить на основании пробелов в противомикробном спектре ранее назначенного препарата с учётом бактериологических данных.

Эффективность вновь назначенного антибиотика или комбинации антибиотиков оценивается вновь через 48-72 ч, и при положительном

клиническом эффекте лечение продолжается 7-10 дней; при адекватном выборе средств потребность в третьей смене антибиотиков возникает редко.

Выделяют следующие клинико-лабораторные критерии достаточности антибактериальной терапии, после чего препарат может быть отменён:

•  2-3 дня нормальной температуры;

•  отсутствие интоксикации;

•  стабильная гемодинамика (отсутствие артериальной гипотензии, тахикардии);

•  частота дыхания не выше 20 в минуту;

•  положительная динамика основных симптомов заболевания (кашель, количество мокроты, хрипы в лёгких, болезненность живота, отделяемое по дренажу и т.д.);

•  отсутствие гнойной мокроты (при бронхолёгочных инфекциях), пиурии и лейкоцитурии при мочевых инфекциях (осмотр и обследование инфицированных участков, состояние гнойной раны и т.д.);

•  положительная рентгенографическая динамика;

•  количество лейкоцитов в крови <9х109/л;

•  количество палочкоядерных нейтрофилов менее 7%. Другие изменённые лабораторные показатели (СОЭ, фибриноген,

С-реактивный белок и др.) не могут служить критериями достаточности антибактериальной терапии. Следует подчеркнуть, что к моменту прекращения антибактериальной терапии могут сохраняться некоторые симптомы заболевания (например, кашель, отделение мокроты, хрипы в лёгких, инфильтрация на рентгенограммах и др.), что не всегда является поводом для продления применения антибиотика.

Отмена противомикробного препарата не означает прекращения лечения больного во всех случаях. При необходимости терапия может быть продолжена с использованием физиотерапевтических методов лечения, иммунотерапии и т.д.

Это положение не касается таких состояний, как стафилококковые инфекции (особенно в случае стафилококков, резистентных к метициллину), атипичные пневмонии, вызванные хламидиями, микоплазмой или легионеллой, менингит, эндокардит, фебрильная нейтропения, при которых вследствие особых условий возникновения и течения инфекций требуются более длительные курсы антибактериальной терапии, даже при быстром достижении клинического улучшения больного.

При наличии у больного тяжёлых сопутствующих заболеваний, снижении иммунитета продолжительность антибиотикотерапии также увеличивается индивидуально.

Бактериологические и иммунобиологические критерии

Динамика бактериологических и иммунологических показателей - посевы патологических материалов с оценкой степени эррадикации (удаления) возбудителя представлены в табл. 26-34.

Таблица 26-34. Микробиологические критерии эффективности проводимой терапии

Оценка безопасности антимикробных лекарственных средств

Кроме клинической эффективности проводимой терапии необходимо помнить об обеспечении приемлемого соотношения «риск-эф- фективность» и, следовательно, о проведении оценки безопасности проводимой терапии.

Для оценки безопасности применения антимикробного препарата существуют клинические и лабораторные методы обнаружения нежелательных лекарственных реакций, то есть любых неблагоприятных событий, возникших в период приёма препарата, независимо от того, связаны они с его приёмом или нет.

Планируя проведение клинического контроля за выявлением нежелательных лекарственных реакций, врач может использовать любой метод (произвольное сообщение больного, вопрос врача о клинических событиях, вопрос о конкретном ЛС, стандартный опросник). От выбранного метода зависит частота обнаружения нежелательных лекарственных реакций.

Кроме клинического контроля над развитием нежелательных лекарственных реакций необходимо проводить лабораторный и инс-

трументальный контроль (аудиограмма при применении препаратов, имеющих риск развития ототоксического действия). При этом выбор методов контроля зависит от сведений о возможных нежелательных лекарственных реакциях препарата и опыта работы с ним (например, выявление нефротоксического действия аминогликозидов на повышение уровня креатинина более чем наполовину от первоначальных данных на фоне применения антибиотика или выявление гепатотоксического действия пефлоксацина при увеличении уровня печёночных ферментов более чем в 2,5-3 раза). В зависимости от вида и тяжести нежелательной лекарственной реакции решается дальнейшая тактика лечения: отменять препарат или продолжить его применение при проведении тщательного контроля безопасности.

Нежелательные лекарственные реакции антибактериальных препаратов

Выбор антибиотика проводят учитывая риск развития нежелательных реакций. При наличии патологии органа или системы антибиотик с аналогичной направленностью нежелательных реакций (особенно органотоксических эффектов) выбирать не следует. При отсутствии возможности отказаться от применения антибиотика, несмотря на высокий риск нежелательной лекарственной реакции, необходимо обеспечить безопасный режим дозирования (например, снижение дозы при почечной недостаточности) и контроль за всеми прогнозируемыми нежелательными лекарственными реакциями (обеспечение программы динамического контроля безопасности).

Нежелательные лекарственные реакции могут быть связаны с гиперчувствительностью (аллергические реакции, интерстициальный нефрит, васкулит, лихорадка), токсическим действием (нефротоксичность, гепатотоксичность, ототоксичность, в том числе эмбриотоксическое действие, нейротоксичность), желудочно-кишечными реакциями, геморрагическим синдромом, флебитом, электролитными нарушениями, нарушении толерантности к алкоголю, а также действием, связанным с подавлением сапрофитной микрофлоры (дисбактериоз, суперинфекция), угнетение иммунитета, развитием вторичных инфекций, гипо- и авитаминозов, реакцией массивного бактериолиза.

Аллергические реакции (немедленные до 30 мин, быстрые от 1 до 48 ч, отсроченные более 48 ч) могут развиваться при применении любых противомикробных препаратов, но наиболее часто наблюдаются на фоне лечения бета-лактамными антибиотиками и сульфаниламидами. Их возникновение не связано с фармакологическим эффектом и не зависит от дозы препарата (хотя проявления аллергии могут усиливаться при повышении дозы). Для них характерно обязательное возникновение вновь после повторного назначения того же

или близкого по химической структуре противомикробного средства (внутригрупповая перекрёстная аллергическая чувствительность), при этом латентный период становится короче, а симптоматика более выражена.

По частоте вызываемых аллергических реакций первое место занимают пенициллины, затем следуют стрептомицин, ванкомицин, амфотерицин В, сульфаниламиды. Гораздо реже аллергические побочные эффекты вызывают тетрациклины, цефалоспорины, нитрофураны, оксихинолины, фторхинолоны, рифампицин. В отличие от β-лактамов аллергические реакции на макролиды встречаются крайне редко.

Токсические реакции возникают чаще аллергических; их клинические проявления находятся в прямой зависимости от дозы, пути введения, длительности лечения, особенностей взаимодействия с другими

ЛС.

Нейротоксические реакции. Поражение слухового нерва наиболее характерно для аминогликозидов. По уменьшению частоты развития данного осложнения препараты можно расположить в следующем порядке: мономицин, канамицин, неомицин, стрептомицин. Наименее выражен побочный эффект у нетилмицина. Ототоксическое действие может проявиться даже при местном применении аминогликозидов (особенно у больных с нарушенными функциями почек). Применение стрептомицина во время беременности может привести к врождённой глухоте. Нарушение слуха может прогрессировать и после отмены препарата. Противопоказано сочетание нескольких аминогликозидов, а также аминогликозидов с другими препаратами, вызывающими нарушение слуха, например салицилатами, хинином, этакриновой кислотой, фуросемидом. Нельзя повторно назначать аминогликозиды ранее 10-12 дней после окончания курса лечения препаратом этой группы. Во время лечения необходимо проведение аудиограммы. Лучше не назначать аминогликозиды больным старше 60 лет.

Поражение вестибулярного аппарата вызывают стрептомицин, канамицин, неомицин, гентамицин.

Очень редко при применении макролидов возникает снижение слуха, причём чаще всего потеря слуха наблюдается у пациентов с нарушенной функцией почек, получавших эритромицин, и ВИЧ-инфицированных больных с диссеминированной инфекцией Mycobacterium avium, получавших комбинированную терапию азитромицином, клофациллином и этамбутолом. Неврологические расстройства в виде головной боли, головокружения, бессонницы при лечении макролидами встречаются у 0,2-1,3% больных.

Поражение зрительного нерва возможно при приёме стрептомицина, хлорамфеникола, циклосерина, полимиксина В, налидиксовой

кислоты. Нарушение зрения могут вызывать изониазид. этамбутол. этионамид.

Полиневрит, эпилептиформные припадки могут вызвать стрептомицин, метронидазол, полимиксин, амфотерицин В, циклосерин, хлорамфеникол, сульфаниламиды, нитрофураны, оксихинолин, налидиксовая кислота, фторхинолоны, канамицин, гризеофульвин, хлорамфеникол, изониазид, этамбутол.

Головокружение, головные боли, нарушение сна могут быть вызваны фторхинолонами.

Парестезии, головная боль, головокружение, атаксия возможны при приёме полимиксина, стрептомицина, циклосерина, амфотерицина В.

Особенно часто прямое нейротоксическое действие (галлюцинации, эпилептиформные припадки, судороги и мышечный гипертонус) возникает при интралюмбальном введении бензилпенициллина, стрептомицина, хлорамфеникола.

Развитие нервно-мышечной блокады, паралич дыхания, коллапс могут быть обусловлены полимиксином В (часто), аминогликозидами, линкомицином (при быстром введении доз выше 200 мг/кг внутривенно), клиндамицином. Снижение АД, головокружение тахикардия могут появиться при внутривенном введении фторхинолонов.

Нарушение вкуса возможно при применении ампициллина, метронидазола, тетрациклина, судороги - при применении азтреонама, ими- пенема/циластатина, метронидазола, хинолонов, в больших дозах - бензилпенициллина.

Нефротоксичность (снижение функции почек с увеличением концентрации в крови мочевины, креатинина) наиболее часто проявляется на фоне применения аминогликозидов, ванкомицина, может встречаться при применении полипептидных антибиотиков (полимиксин, бацитрацин), аминогликозидов, цефалоспоринов - цефалотина, цефалексина (цефамандол может вызывать глюкозурию), амфотерицина В, рифампицина, гризеофульвина, сульфаниламидов, редко - нистатина, налидиксовой кислоты, ампициллина, цефалоспоринов III- IV поколения, тетрациклинов и др. Предрасполагающими факторами являются пожилой возраст, артериальная гипотензия, гиповолемия, заболевания печени, предшествовавшие лечению аминогликозидами, сочетание некоторых лекарств (например, аминогликозиды, цефалоспорины, ампициллин с петлевыми диуретиками - фуросемид, этакриновая кислота).

Риск развития осложнений увеличивается при нарушении выделительной функции почек. Как правило, поражения почек обратимы в ближайшие 2-3 дня после отмены препаратов.

Интерстициальный нефрит (симптомы: гематурия, протеинурия, лихорадка, сыпь, эозинофилия в крови и моче, нарушение функции почек в 50% случаев) чаще вызывается полусинтетическими пенициллинами (оксациллин).

Гепатотоксические эффекты могут проявляться в двух формах - холестаза и гепатита, развиваются на фоне применения противотубер- кулёзных средств, оксациллина, азтреонама, тетрациклинов, линкозамидов, сульфаниламидов.

Многие препараты, накапливающиеся в жёлчи в больших концентрациях, могут вызвать поражения печени: гепатомегалию, гипербилирубинемию (тетрарациклины, сульфаниламиды), гепатиты (амфотерицин В). Реже эти осложнения могут быть обусловлены приёмом полимиксина В, налидиксовой кислоты, линкомицина нитрофуранов, хлорамфеникола, рифампицина, фторхинолонов, даже пенициллинов, эритромицина.

Макролиды в редких случаях вызывают холестатический гепатит, который нередко протекает под маской острого холецистита. Чаще всего он развивается при лечении эритромицина эстолатом. Наряду с клиническими проявлениями гепатита у 2/3 пациентов отмечают эозинофилию, гипербилирубинемию и увеличение активности щелочной фосфатазы.

На фоне лечения карбенициллином у 5-20% пациентов также возможны увеличение содержания печёночных трансаминаз в крови и гипокалиемия. Рифампицин повышает содержание билирубина и активность аминотрансфераз в крови, что можно устранить без отмены препарата назначением метионина, пиридоксина. Жировая дистрофия печени иногда возникает на фоне высоких доз тетрациклинов.

Даже при нормальной функции печени лечение препаратами, оказывающими гепатотоксическое действие, следует проводить не более 7-10 дней. В большинстве случаев описанные изменения исчезают после отмены препаратов. Лицам старше 70 лет дозы этих препаратов снижают в 2-3 раза.

Токсическое действие на ЖКТ наблюдают с различной частотой при применении практически всех антибактериальных препаратов; главным образом, при приёме внутрь. Токсический гастрит (тошнота, рвота, анорексия, боль в животе, диарея, запор) наиболее часто вызывают тетрациклины, ампициллин, макролиды, гризеофульвин, амфотерицин В, канамицин, фузидовая кислота. Обычно эти побочные реакции не выражены, необходимости в отмене препарата не возникает. Реже встречаются стоматит, эзофагит (тетрациклины), металлический привкус во рту (метронидазол).

Псевдомембранозный колит (стафилококковый энтероколит, холероподобный синдром) стал регистрироваться на фоне применения

почти всех антибиотиков широкого спектра действия. Данное заболевание чаще развивается при назначении линкозамидов (линкомицин, клиндамицин), тетрациклинов, реже - при назначении аминогликозидов, хлорамфеникола, цефалоспоринов. Возникает на фоне антибактериальной терапии вследствие эндогенной суперинфекции (этиологический фактор Clostridium defficile) и сопровождается выраженной диареей (4-6 раз в сутки и более), кровянистым стулом, схваткообразными болями в животе, лихорадкой (39-40 °С), лейкоцитозом, в тяжёлых случаях - артериальной гипотензией, альбуминурией, профузной диареей с выделением плёнчатого материала. Возможно образование язв на слизистой оболочке кишечника.

При возникновении этих явлений в лёгких случаях достаточно отмены препарата и назначения ионообменных смол (колестирамин, колестипол). В тяжёлых случаях показаны возмещение потери жидкости, электролитов и белка, назначение антибиотиков, активных против C. difficile (ванкомицин в дозе 125-500 мг 4 раза в сутки, или бацитрацин в дозе 25 000 ЕД 4 раза в сутки в течение 7-10 дней, или метронидазол по 500 мг 3 раза в сутки), сорбентов и эубиотиков. Нельзя применять препараты, тормозящие перистальтику кишечника, в том числе лоперамид (имодиум).

Противомикробные препараты для приёма внутрь снижают активность панкреатических ферментов, что может проявляться диареей.

Иммунодепрессивное действие: суббактериостатические концентрации практически всех антибиотиков уменьшают антигенную и иммунизирующую активность микроорганизмов.

Гентамицин уменьшает количество иммунокомпетентных клеток в селезёнке и титр агглютининов в сыворотке крови (иммунодепрессивный эффект), поэтому при его применении, особенно для лечения сепсиса, целесообразно назначать иммунокорректоры. Хлорамфеникол подавляет образование антител.

Геморрагический синдром характерен для цефалоспоринов II-III поколения, имеющих в основе N-метилтиотетразольное кольцо (цефамандол, цефотетан, цефоперазон нарушают всасывание витамина К в кишечнике). Антисинегнойные пенициллины (карбенициллин, тикарциллин, уреидопенициллины) нарушают функцию мембран тромбоцитов. Бензилпенициллин, карбенициллин, тикарциллин в 1-2% случаев за счёт снижения агрегации тромбоцитов могут вызывать кровоточивость (подобно ацетилсалициловой кислоте). Кожные реакции и лихорадка (аллергического генеза) встречаются в 2-4% случаев применения пенициллинов, наиболее часто - на фоне приёма ампициллина (4-18%).

Нейтропения/агранулоцитоз в единичных случаях возникает при применении антисинегнойных пенициллинов, нитрофуранов, сульфа-

ниламидов, рифампицина, чаще - при применении хлорамфеникола.

Апластическая анемия наиболее часто наблюдается при применении хлорамфеникола и характеризуется нарушением функций костного мозга с развитием лейкопении, тромбоцитопении, анемии.

Гемолиз эритроцитов может развиться под действием различных противомикробных препаратов: бета-лактамных антибиотиков, котримаксозола и триметоприма (аутоиммунный гемолиз). На фоне наследственного дефицита в эритроцитах глюкозо-6-фосфатдегидро- геназы - при применении сульфаниламидов, нитрофуранов, фторхинолонов, ко-тримаксозола и рифампицина.

Флебиты могут возникнуть при внутривенном применении практически всех противомикробных средств, но чаще (в порядке убывания) при инфузиях монобактамов, тетрациклинов, ванкомицина, полимиксина, цефалоспоринов. При увеличении разовой дозы эритромицина до 1 г или быстром введении (менее 30 мин) усиливается раздражающее действие антибиотика на стенку сосуда и повышается риск возникновения флебита.

Известны случаи токсического влияния хлорамфеникола на функции надпочечников.

Эмбриотоксическое действие антибиотиков: большие дозы тетрациклина в поздние сроки беременности могут вызвать острую жёлтую дистрофию печени (особенно при парентеральном введении). Даже небольшие дозы тетрациклинов (концентрация их в пупочных сосудах около 50-60% уровня в крови матери) в поздний период беременности могут вызвать окрашивание зубов плода, их гипоплазию, а также замедленное развитие костного скелета (запрещены к применению у беременных).

Пенициллины (особенно полусинтетические) и цефалоспорины также проникают через плаценту, создавая в тканях плода терапевтическую концентрацию (токсических действий при этом обычно не наблюдается, возможна аллергизация плода). Способность полусинтетических пенициллинов проникать через плацентарный барьер находится в обратной зависимости от их способности связываться с белками плазмы. При аллергии к пенициллинам, помимо цефалоспоринов, может использоваться эритромицин.

Стрептомицин быстро проходит через плаценту (концентрация его в крови у плода около 50%), может приводить к различным поражениям нервной системы (в том числе вызывать ортотоксическое действие), микромиелии, различным нарушениям в строении скелетных костей. Более безопасными являются гентамицин и канамицин, но и они могут назначаться только по жизненным показаниям (для них также характерно ототоксическое, нефротоксическое действие).

Несмотря на высокую токсичность хлорамфеникола, сообщений об эмбриотоксическом влиянии его (концентрация в крови плода около 30-80% таковой в крови матери) нет. У новорождённых могут отмечаться явления коллапса, «серого синдрома».

Не следует использовать в последнем триместре беременности сульфаниламиды (особенно препараты длительного действия), способные интенсивно связываться с белками, поскольку они, вытесняя билирубин из связи с белком, могут вызывать желтуху новорождённых. Кроме того, они (а также нитрофураны) могут вызывать гемолитическую анемию у детей с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Котримоксазол при беременности также не рекомендуют использовать из-за риска нарушения обмена фолиевой кислоты в организме матери и ребёнка.

Метронидазол и триметоприм не применяют в I триместре беременности из-за высокого риска эмбриотоксического действия.

Химиопрепараты, применение которых возможно во время беременности:

•  I-III месяцы беременности: пенициллины, цефалоспорины, линкомицин, фузидин;

•  IV-VII месяцы беременности: пенициллины, цефалоспорины, линкомицин, фузидин, нитрофураны, невиграмон;

•  последние недели беременности: пенициллины, цефалоспорины, линкомицин, фузидин.

Биологическое действие

Суперинфекция проявляется чрезмерным ростом условно-патогенной микрофлоры, устойчивой к данному препарату (на фоне подавления нормальной микрофлоры).

Одной из разновидностей суперинфекции является часто возникающий кандидоз (кожи, слизистых оболочек, внутренних органов). У истощённых больных и больных с хроническими заболеваниями кандидоз может приобрести системное течение и обусловить летальный исход. Решение об отмене антибактериальных средств принимают строго индивидуально в зависимости от тяжести основного процесса, выраженности и распространённости кандидоза (обнаружение мицелия при микроскопии нативных препаратов мочи, мокроты, экссудатов, увеличение количества мицелиальных элементов при повторных обследованиях, появление клинических признаков висцеральных поражений).

Гиповитаминозы. Витамины В2, В6, В12 РР, пантотеновая кислота вырабатываются кишечной микрофлорой, которая может быть подавлена при пероральном приёме антибиотиков широкого спектра дей-

ствия. Гиповитаминозы проявляются ухудшением общего состояния, анорексией, поражением кожи и слизистых оболочек, неврологическими расстройствами.

Реакция массивного бактериолиза (реакция Яриша-Герсгейме- ра) - терапевтический шок. Развивается быстро, обычно в начале лечения при введении антибиотиков в больших дозах. Массивный бактериолиз проявляется потрясающим ознобом, лихорадкой, тахикардией, проливным потом, диареей. В тяжёлых случаях может понизиться температура тела; возможны следующие явления: развитие коллаптоидной реакции, потеря сознания, олигурия и анурия. Указанную реакцию наблюдают при лечении брюшного тифа, коклюша, сифилиса, бруцеллёза, лептоспироза. Образование эндотоксинов характерно для сальмонелл, шигелл, бруцелл, кишечной палочки, синегнойной палочки, протея, возбудителя коклюша, пастерелл, спирохет, микобактерий.

Нарушение толерантности к этанолу развивается при применении метронидазола, хлорамфеникола и цефалоспоринов II-III поколения, имеющих в структуре метилтиотетразольное кольцо (применение цефамандола, цефоперазона, цефотетана, цефметазола на фоне потребления алкоголя вызывает тошноту, рвоту, головокружение, головную боль, гипотензию, потливость). Тетурамовый эффект возникает при совместном применении нитрофуранов с этанолом.

Фоточувствительность может наблюдаться при применении фторхинолонов, реже - тетрациклинов, сульфаниламидов; проявляется потемнением кожи на открытых участках тела под воздействием солнечных лучей (вплоть до ожогов), развитием крапивницы.

Побочные явления комплексной природы (аллергические, токсические, дисбактериоз, гиповитаминоз, суперинфекции, нарушение синтеза белка):

•  колоаноректальный синдром: колит, проктит, анусопрурит, болезненные дефекации, тенезмы, слизисто-кровянистые испражнения. Часто возникают при лечении тетрациклином, реже - левомицетином и эритромицином. Симптомы появляются в первые 4-5 дней лечения;

•  генитоаноректальный синдром: зуд кожных покровов и слизистых оболочек половых органов, переходящий в баланит или вульвовагинит.

Стоимость лечения. Возможности снижения затрат на антибактериальную терапию

Экономические показатели антибактериальной терапии стали интенсивно изучаться сравнительно недавно, что обусловлено увеличе-

нием количества применяющихся в клинической практике антибиотиков и увеличением их стоимости. По статистике, в России 25-35% финансовых затрат больниц приходится на противомикробные препараты (за рубежом - до 50-60%).

Изучение соотношения стоимости и эффективности лечения проводится с помощью фармакоэкономических исследований. Следует различать понятия «стоимость антибиотика» и «стоимость антибактериальной терапии». В клинической химиотерапии имеются существенные различия между стоимостью антибиотика, подразумевающей его закупочную цену, и стоимостью антибактериальной терапии. Последнее понятие гораздо шире, оно включает несколько показателей: стоимость самого антибактериального ЛС, его введения, дополнительной антибактериальной терапии при её неэффективности и /или развитии нежелательных реакций, стоимость пребывания больного в стационаре. Таким образом, при учёте стоимости антибактериальной терапии необходимо учитывать прямые и косвенные затраты.

Существует ряд подходов к снижению затрат на антибактериальную терапию в стационаре при сохранении высокой клинической эффективности:

•  адекватный выбор антибактериального средства для начальной терапии (на основе формуляра лечения бактериальной инфекции);

•  монотерапия;

•  ступенчатая антибактериальная терапия;

•  пероральная антибактериальная терапия (препаратами с высокой биодоступностью);

•  оптимальная продолжительность антибактериальной терапии. Стоимость внутривенного лечения антибиотиками (в частности,

макролидами) весьма высока как за счёт более высокой цены (в 6- 10 раз) парентеральных форм, так и вследствие затрат на расходуемые материалы: шприцы, капельницы, стерильные растворы. Поэтому получила распространение так называемая ступенчатая (step-down) терапия, при которой лечение начинается с внутривенного применения антибиотика, а по достижении клинического эффекта (обычно через 2-3 дня) пациент переводится на пероральную терапию тем же или другим лекарственным средством.

Весьма существенным является вопрос о сроках парентеральной бактериальной терапии и критериях возможного перехода на таблетированные лекарственные средства. Обязательными условиями являются улучшение клинического состояния больного, нормализация температуры тела и показателей лейкоцитарной формулы. Считается,

что убедительным критерием перехода на пероральный приём антибиотика является сохранение нормальной температуры тела в течение 8-16 ч. Обычно продолжительность внутривенной антибактериальной терапии составляет 2-3 дня, а последующей пероральной химиотерапии - 5-7 дней.

Ступенчатая терапия возможна только при заведомо хорошей всасываемости, и при правильном проведении эффективность подобной терапии сравнима с парентеральным лечением. При этом уменьшается частота побочных эффектов, в первую очередь флебитов. Стоимость ступенчатой терапии значительно ниже цены полного курса парентерального лечения. Ступенчатая монотерапия может проводиться макролидами (эритромицин, кларитромицин, спирамицин), фторхинолонами (офлоксацин и ципрофлоксацин), цефалоспоринами и другими лекарственными средствами, т.е. препаратами, которые выпускаются в двух лекарственных формах: для внутривенного введения и для при- ёма внутрь. Лекарственное средство для приёма внутрь должно иметь высокую биодоступность. Ступенчатая терапия не может применяться при менингите, инфекционном эндокардите, полирезистентности возбудителя к антибиотикам, нарушении всасывания в желудочно-кишечном тракте.

Кроме снижения прямых расходов на лечение (стоимость лекарств и расходуемых материалов) ступенчатая терапия снижает затраты труда медицинских сестёр на выполнение назначений, улучшает переносимость лечения. За рубежом ступенчатая терапия приводит к сокращению сроков пребывания в стационаре. Больных с пневмонией выписывают ещё до завершения лечения в течение первых двух суток пероральной терапии, если температура и состояние больных остаются стабильными.

ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА

Широкое применение антибактериальных и иммуносупрессивных средств привело к увеличению частоты грибковых поражений и увеличению потребности в противогрибковых средствах. Большинство грибов устойчиво к действию антибактериальных препаратов, лишь немногие химические соединения обладают угнетающим действием на патогенные грибы, и большинство из них весьма токсично.

В настоящее время противогрибковые препараты представлены несколькими группами, различающимися химическим строением. Все эти вещества подавляют рост и размножение грибов, патогенных для человека и животных. По клиническому применению их делят на 3 основные группы.

1. Препараты для лечения глубоких системных микозов.

2. Препараты для лечения эпидермофитий и трихофитий.

3. Препараты для лечения кандидозов.

Многие противогрибковые средства обладают широким спектром действия и могут быть применены при различных грибковых заболеваниях.

Терапия противогрибковыми препаратами также относится к этиологическим видам лечения, и принципы её проведения такие же, как при проведении антибактериальной терапии.

Для лечение глубоких и системных микозов противогрибковые ЛС должны обладать специфичностью и фармакокинетическими свойствами, позволяющими создавать в поражённом органе фунгистическую и даже фунгицидную концентрацию. С учётом возрастающей резистентности грибов к противогрибковым ЛС выбор противогрибкового препарата, чаще комбинации ЛС, особенно при системных и глубоких микозах, должен проводиться с микробиологическим контролем. При грибковом поражении кожи, слизистых оболочек, ногтей, волосяных луковиц и т.д. важным фармакокинетическим параметром противогрибкового ЛС является «местная кинетика» - его способность проникать в кожу, накапливаться и длительно сохраняться в ногтях в фунгицидных концентрациях, волосяных луковицах и т.д., что определяет выбор ЛС.

Противогрибковые препараты имеют высокий риск развития нежелательных лекарственных реакций, особенно при лечении системных и глубоких микозов, что определяет необходимость тщательно контролировать прогнозируемые нежелательные лекарственные реакции.

•  Препараты для лечения глубоких системных микозов:

- полиеновые антибиотики: амфотерицин В, амфоглюкамин (амфотерицин В + метилглукамин), микогептин;

- производные имидазола: кетоконазол (низорал), миконазол (дактарин);

- триазольные соединения: флукорик, флуконазол (дифлюкан), итраконазол (споранокс).

•  Препараты для лечения кандидозов:

- полиеновые антибиотики: нистатин, леворин, декамин, микогептин, натамицин (пимафуцин);

- производные имидазола: кетоконазол (низорал), миконазол (дактарин);

- растительные средства: оласкар (полынь метельчатая), календула, тысячелистник, ромашка и другие препараты.

•  Препараты для лечения эпидермофитий и трихофитий:

- производные имидазола:

■ для местного применения: клотримазол (канестен); бифоназол (микоспор), тенонитрозол (атрикан);

■ для местного и системного (энтерального) введения: кетоконазол (низорал), миконазол (дактарин).

- производные триазола: флуконазол (дифлюкан), итраконазол (споранокс):

■ тербинафин (ламизил);

■ прочие: гризеофульвин, нитрофунгин, декамин, октатион и др. Мази: ундецин, цинкундан, раствор йода, кислоты салициловая, бензойная и др.

Для выявления грибковых поражений используют различные лабораторные методы исследования на грибы.

•  Микроскопия нативных препаратов мокроты, экссудата, крови, соскобов с языка, миндалин, микробиоптатов и т.п.

•  Микроскопия окрашенных препаратов биосубстратов. При этом важно обнаружить вегетирующие формы - почкующиеся клетки, мицелий и др.

•  Посев материала на питательные среды для выявления вида и штамма гриба.

•  Цитологическое исследование биосубстратов.

•  Гистологическое исследование биоптатов (оценка инвазивности процесса).

•  Иммунологические методы диагностики (выявление антител).

Полиеновые антибиотики

Нистатин, леворин, натамицин (пимафуцин) и амфотерицин В и амфоглюкамин (последние два препарата являются наиболее активными противогрибковыми соединениями).

Механизм действия. Полиеновые антибиотики связываются с эргостеролом клеточных мембран грибов, при этом мембрана клетки гриба повреждается, возможно, за счёт образования пор, что вызывает потерю водорастворимых катионов K+, NH4+, фосфора, вследствие чего возникают необратимые изменения и гибель гриба.

Нистатин: оптимум действия при рН 4,5-6,5 и температуре 25 °С. Активность его снижается при рН 7,0 и температуре тела, в присутствии солей магния, кальция, жирных кислот, цистеина, глутатиона, глюкозы, мальтозы, лактозы. Устойчивость к препарату развивается медленно. Подавляет рост большинства патогенных и сапрофитных грибов рода Candida. В больших концентрациях (более 100 мкг/мл) подавляет рост грамположительной флоры. В обычных концентрациях является бактериостатиком.

При приёме внутрь нистатин плохо всасывается и выводится с калом в неизменённом виде. В крови фунгистатические концентрации обнаруживаются лишь после приёма очень больших доз препарата

(10 млн ЕД). Препарат показан для лечения кандидозов кожи, слизистых оболочек ЖКТ, мочеполовых органов. Используют в качестве профилактики у больных, получающих длительную терапию антибиотиками (особенно тетрациклины у пожилых людей), а также у ослабленных больных.

Нежелательные лекарственные реакции. Препарат малотоксичен. Наиболее часто встречаются диспепсии. При лечении натриевой солью нистатина могут появиться упорный кашель, повышение температуры тела, что требует прекращения лечения. При его приёме могут возникать диспепсии (тошнота, понос), дерматиты.

Леворин активен в отношении дрожжеподобных грибов (в частности, рода Candida) и некоторых простейших (Trichomonas vaginalis). Близок по фармакокинетическим параметрам к нистатину. В низких концентрациях оказывает фунгистатическое, а в высоких - фунгицидное действие. При аденоме предстательной железы уменьшает дизурические явления, а в некоторых случаях уменьшает размеры аденомы.

Нистатин, леворин, декамин и натамицин применяют для профилактики и лечения кандидоза кожи и слизистых оболочек полости рта, влагалища, желудочно-кишечного тракта. Они оказывают только местное действие. При приёме внутрь препараты практически не всасываются из пищеварительного тракта. Назначают 4-6 раз в сутки. При их применении возможны тошнота, рвота, диарея, анорексия, головная боль.

Амфотерицин В имеет более широкий спектр действия, чем нистатин и леворин, является единственным из полиеновых атибиотиков для парентерального введения (для улучшения водорастворимости используют комплекс с натриевой солью дезоксихолевой кислоты).

В концентрации 0,03-1 мкг/мл активен по отношению к Crytococcus, Blastomyces, Histoplasma, аспергиллам, мукору, на которые другие противогрибковые препараты не действуют. Оказывает пирогенное действие. При местном применении мазь не оказывает раздражающего эффекта.

Устойчивость развивается медленно. Наблюдается перекрёстная устойчивость к нистатину и другим антифунгальным препаратам. Препарат эффективен при ряде грибковых заболеваний, возбудителей глубоких и системных микозов, не поддающихся лечению другими противогрибковыми средствами: бластомикозе, криптококкозе, плесневых микозах и др.

При приёме внутрь всасывается плохо. Даже при приёме больших доз (3-7 г) уровень его в сыворотке крови не превышает 0,3-1,9 мкг/ мл (для создания концентраций после внутривенного введения в дозе

1 мг/кг необходимо вводить в 100 раз большую дозу). При внутривенном введении 0,5-1 мг/кг концентрация его в крови достигает 2-3 мкг/мл и сохраняется на протяжении 2-8 ч, затем медленно в течение последующих 20 ч снижается наполовину. Т1/2 при медленном капельном введении составляет 24-48 ч. Препарат более чем на 90% связывается с белками; полагают, что он метаболизируется в тканях. Быстро распределяется в тканях организма и депонируется в органах, не проникает через ГЭБ. Выделяется почками очень медленно: лишь 5% препарата выводится в течение первых суток, за 7 дней выделяется 20-40%. Концентрация его в моче составляет 1-5 мкг/мл. Незначительно удаляется гемодиализом. В период введения препарата рекомендуется контролировать частоту пульса и артериальное давление.

Нежелательные лекарственные реакции - повышение температуры тела, озноб, нейротоксичность (головная боль, судороги, тремор, парезы), тошнота, рвота, мышечные боли, кровотечения из ЖКТ, снижение АД, анемия, флебиты в месте введения. Лихорадка, тошнота и рвота наблюдаются более чем в 50-80% случаев. Оказывает нефротоксическое действие: почти у всех больных через 2-3 нед могут возникнуть анемия, тромбоцитопения, поражение почек, повышение креатинина, цилиндрурия, гематурия, азотемия, ацидоз, усиление выделения калия, гипокалиемия, нейропатии, депрессия, возможны аллергические реакции, тромбофлебит.

Активность амфотерицина повышается при комбинации с рифампицином и тетрациклином. Он несовместим с миконазолом и, возможно, с другими имидазольными соединениями. В комбинации с цефалоспоринами и аминогликозидами возрастает нефротоксичность препаратов, а при совместном применении с сердечными гликозидами, диуретиками, кортикостероидами - гипокалиемия.

Амфотерицин вводят преимущественно внутривенно капельно в течение 4-6 ч из расчёта 250 мкг/кг, при удовлетворительной переносимости суточная доза может быть повышена до 1000 мкг/кг, при этом вводят его во избежание кумуляции через день. Препарат токсичен, способен кумулироваться.

Микогептин по структуре близок к амфотерицину В. Активен по отношению к возбудителям глубоких системных микозов и дрожжеподобным грибам. При приёме внутрь частично всасывается в кишечнике и выводится с мочой. Применяют при кокцидиозе, гистоплазмозе, криптококкозе, хромомикозе, аспергиллёзе, споротрихозе и кандидозе. Назначают внутрь по 0,25 г 2 раза в сутки в течение 10-14 дней. Можно сочетать с местной терапией мазью, содержащей в 1 г 15 мг микогептина.

Нежелательные лекарственные реакции аналогичны вызываемым амфотерицином В, - диспепсические явления, аллергические реакции, поражение почек, печени, головная боль, головокружение.

Производные имидазола: для местного и системного применения - кетоконазол, миконазол, тенонитрозол; для местного применения - клотримазол, эконазол, изоконазол и др. Механизм действия: препараты изменяют липидный состав мембраны гриба, нарушают проницаемость клеточной мембраны. Применяются в основном в виде кремов, мазей, гелей, и только кетоконазол, миконазол можно применять внутрь.

Кетоконазол обладает широким спектром противогрибковой активности, близким к амфотерицину В; в отличие от последнего подавляет рост дерматофитов, не действует на асперигеллы и мукор. Активен также в отношении стафилококков и стрептококков. Хорошо всасывается в ЖКТ (лучше в кислой среде), максимальная концентрация - через 2 ч. Связывается с белками плазмы и эритроцитами. Биотрансформация в печени (окислительное о-дезоксилирование, окислительная деградация, ароматическое гидроксилирование). Т1/2 2-4 ч. Проникает во многие органы и ткани, плохо проходит через ГЭБ. Выведение с жёлчью и лишь 5-10% с мочой. Применяют для лечения системных микозов (гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз, бластомикоз); кандидозов различной локализации (включая тяжёлый хронический резистентный слизисто-кожный кандидоз, хронический резистентный кандидоз влагалища); дерматомикозов; резистентных дерматофитозов кожи и ноггей пальцев рук.

Нежелательные лекарственные реакции. Головная боль, оглушён- ность, бессонница, фотофобия, парестезии, тромбоцитопения, экзантема, алопеция, аллергические реакции, лихорадка, повышение печёночных трансаминаз, гиперкреатининемия, диспепсические расстройства. Поражение печени вплоть до развития фатального гепатита. Нарушение биосинтеза глюкокортикоидов. Антиандрогенное действие за счёт уменьшения выработки тестостерона проявляется гинекомастией, олигоспермией, снижением либидо, импотенцией. Во время лечения необходимо регулярно контролировать картину периферической крови, функциональное состояние печени и почек.

Взаимодействие. При одновременном назначении с антацидами, м- холинолитиками и Н2-гистаминоблокаторами снижается всасывание перорально применяемого кетоконозола. Ослабляет эффект амфотерицина В.

Особые указания. Если лечение кожных поражений проводилось глюкокортикоидами, то кенозол назначают не ранее чем через 2 нед после их отмены.

Миконазол по спектру активности близок к клотримазолу, обладает активностью в отношении дерматофитов, дрожжевых грибов и некоторых других, а также антибактериальной активностью в отношении грамположительных микроорганизмов. Не изменяет состав микрофлоры и рН влагалища. Быстро купирует зуд, который обычно сопровождает грибковые инфекции. Механизм действия связан с ингибированием биосинтеза эргостерола и изменением липидного состава мембран. Применяют для местного лечения грибковых поражений кожных покровов, слизистой оболочки влагалища, наружных половых органов (в том числе и вторично-инфицированные грамположительными микроорганизмами).

Миконазол можно применять местно и внутрь. Он плохо всасывается из желудочно-кишечного тракта, подвергается биотрансформации в печени и полностью выводится с жёлчью. Системная абсорбция препарата при интравагинальном и наружном применении очень низка.

Нежелательные лекарственные реакции. В редких случаях возникают местные реакции в виде жжения, зуда, раздражения кожи или слизистой оболочки. При приёме внутрь - тошнота, при длительном применении возникает диарея.

Взаимодействие. Потенцирует действие кумариновых антикоагулянтов, пероральных гипогликемических препаратов, фенитоина.

Клотримазол обладает широким спектром противогрибкового действия, действует на стрептококки, стафилокококки, бактероиды, трихомонады. Используется местно, в низких концентрациях клотримазол действует фунгистатически, а в больших - фунгицидно, причём не только на пролиферирующие клетки. Антимикотический эффект объясняется задержкой синтеза эргостерина (который является составной частью клеточной мембраны микробной стенки), изменением структуры и свойств последней, что в конечном счёте приводит к лизису микробной клетки. В фунгицидных концентрациях клотримазол также увеличивает концентрацию перекиси водорода. Клотримазол эффективен в отношении стрептококков и стафилококков, а также трихомонад.

Фармакокинетика. Плохо всасывается через кожу и слизистые оболочки. Накапливается в роговом слое эпидермиса, проникает в кератин ногтей.

Клотримазол используют для лечения грибковых поражений кожи и слизистых оболочек, вызванные дерматофитами, плесневыми и дрожжеподобными грибами: разноцветного лишая и эритразмы, кандидозного вульвовагинита, трихомониаза, а также микозов, осложнён- ных вторичной пиодермией.

Вагинальные формы не показаны в период менструации. Для предотвращения реинфекции необходимо одновременное лечение поло-

вых партнеров. Клотримазол не рекомендуется к применению в офтальмологии. При совместном применении с нистатином его активность может снижаться.

Нежелательные лекарственные реакции. При гиперчувствительности к компонентам препарата возможны местные реакции (лёгкая эритема, жжение, зуд, сыпь).

Бифоназол - противогрибковый препарат широкого спектра действия, оказывает фунгицидное действие в отношении дерматофитов, дрожжей, плесневых грибов и разноцветного лишая (Mallassezia furfur). Активен по отношению к возбудителям эритразмы - Corynebacter minutissimum (МПК колеблется в диапазоне 0,5-2 мкг/мл и по отношению к грамположительным коккам, за исключением энтерококков - МПК 4-16 мкг/мл). Минимальная эффективная концентрация - 5 нг/мл при продолжительности воздействия не менее 6 ч. На дрожжеподобные грибы рода Candida оказывает фунгистатическое, а в концентрации 20 нг/мл - фунгицидное действие.

Фармакокинетика. Хорошо проникает в поражённые слои кожи. Абсорбция 0,6-0,8% (концентрация в плазме ниже предела определения - 1 нг/мл). При нанесении крема на воспалённую кожу абсорбция составляет 2-4%, а концентрация в крови - 2 нг/мл. Через 6 ч после применения концентрация в коже достигает минимально эффективной концентрации для основных грибов, вызывающих дерматомикозы, или во много раз превосходит её. Продолжительность нахождения в коже для крема составляет от 48 до 72 ч. Раствор -

36-48 ч.

Показания. Препарат используют для лечения дерматофитозов (трихофития, микроспория гладкой кожи и волосистой части головы, фавус, руброфития, микозы стоп и кистей, онихомикозы, паховая эпидермофития, разноцветный лишай, эритразма, поверхностный кандидамикоз кожи, кандидамикоз ногтевых валиков, ногтей, гениталий).

НЛР: покраснение, жжение, шелушение, раздражение кожи в месте нанесения препарата.

Противопоказания. Гиперчувствительность к бифоназолу и компонентам препарата - цетилстеариновый спирт и ланолин.

Тенонитрозол - противопротозойное средство, активен в отношении трихомонад, грибов. Оказывает антиалкогольное (антабусоподобное) действие. Применяется внутрь, капсулы с кишечно-растворимой оболочкой. Абсорбция высокая. Из организма выводится медленно, что позволяет поддерживать в крови трихомонадоцидную концентрацию в течение многих часов.

Применяется при инфекции мочеполовых органов: трихомониазе, кандидамикозе, лямблиозе, амёбиазе.

НЛР: гиперчувствительность, диспепсические явления (тошнота, эпигастральные боли).

Взаимодействие. Несовместим с этанолом.

Особые указания. В связи с возможным проникновением в глазную жидкость рекомендуется воздерживаться от использования контактных линз.

Триазолы

Флуконазол, итраконазол хорошо растворимы в воде и лучше всасываются из желудочно-кишечного тракта, чем производные имидазола.

Флуконазол - противогрибковый препарат со спектром активности уже, чем у амфотерицина В или кетоконазола, в равной мере эффективный при приёме внутрь и в/в введении. Оказывает выраженное ингибирующее влияние на синтез грибковых стеролов (Candida spp., Microsporum spp., Cryptococcus neoformans и Trichophyton spp., Blastomyces dermatitides, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum).

Абсорбция высокая, пища не влияет на всасывание препарата. Биодоступность 90%, Cmax 0,5-1,5 ч. Равновесная концентрация достигается к 4-5-му дню лечения. Связь с белками составляет 11-12%.

Не метаболизируется в печени. Хорошо проникает в различные органы и ткани, содержание в слюне и мокроте сходно с концентрацией в плазме. В потовой жидкости, эпидермисе и роговом слое (селективное накопление) достигаются концентрации, превышающие сывороточные.

Хорошо проникает через ГЭБ: при грибковом менингите содержание препарата в спинномозговой жидкости составило около 80% концентрации в сыворотке крови.

Хорошо накапливается в роговом слое кожи и ногтях. T1/2 составляет 30 ч. Экскреция почками 80% в неизменённом виде.

Внутривенно его можно вводить в растворе глюкозы, растворе Рингера, физиологическом растворе с добавлением калия, бикарбонатов. Доза подбирается с учётом клиренса креатинина и локализации процесса.

Хорошее распределение и относительно низкая токсичность позволяют использовать препарат как при местных, так и при системных микозах: кандидозе и криптококкозе слизистых оболочек различной локализации, грибковых поражениях кожи, при грибковом менингите, перитоните, пневмонии, эндокардите и др.

Нежелательные лекарственные реакции. Головная боль, диспепсические явления, абдоминальные боли, печёночная и/или почечная недостаточность, гипербилирубинемия. Повышение активности АЛТБ,

АСТ, повышение активности ЩФ, судороги, алопеция, синдром Сти- венса-Джонсона, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, агранулоцитоз, кожная сыпь, анафилоктоидные реакции, гиперхолестеринемия, гипокалиемия.

Итраконазол почти так же эффективен, как и флуконазол. Применяется только внутрь, может быть использован для интермиттирующей терапии.

Тербинафин - противогрибковый препарат для перорального и местного применения.

Подавляет синтез стеринов в клеточной мембране гриба, что приводит к дефициту эргостерина и внутриклеточному накоплению сквалена, который вызывает гибель клетки гриба.

В низких концентрациях обладает фунгицидной активностью в отношении дерматофитов, плесневых и некоторых диморфных грибов. При местном применении активен в отношении Pityrosporum orticulare.

Фармакокинетика: при местном применении абсорбция составляет 5%; оказывает незначительное системное действие. При приё- ме внутрь 250 мг Cmax 0,97 мкг/мл, время наступления Cmax составляет 2 ч. Пища не влияет на всасывание. Прочно связывается с белками плазмы. Быстро диффундирует через кожу и накапливается в сальных железах. Высокие концентрации создаются в волосяных фолликулах и волосах, через несколько недель применения проникает также в ногтевые пластинки, накапливается в коже и ногтях в концентрациях, обеспечивающих фунгицидное действие. Метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. Экскреция через кожу, почками в виде метаболитов. Т1/2 составляет 16-18 ч.

Показания: грибковые заболевания кожи и ногтей, вызванные чувствительными возбудителями (трихофития, микроспория, эпидермофития, рубромикоз, кандидамикоз кожи и слизистых оболочек), отрубевидный разноцветный лишай (только местно).

НЛР: диспепсические явления, артралгии, миалгии, крапивница. При применении крема - зуд, жжение, гиперемия кожи в месте нанесения.

Взаимодействие: рифампицин ускоряет, а циметидин замедляет плазменный клиренс тербинафина.

Гризеофульвин нарушает синтез ДНК и белка и оказывает фунгистатический эффект. Действует на грибы-дерматофиты (нитчатые грибы): трихофитоны всех видов, многие виды Microsporum, Epidermophyton flocosum. При кандидозе неэффективен. Фунгистатическая концентрация 0,2-0,5 мкг/мл. Развития устойчивости к препарату в клинике не отмечено. Перекрёстной устойчивости с другими препаратами не обнаружено.

Используют для лечения дерматофитозов (микроспория, трихофития и др.) кожи головы, волос или ногтей при неэффективности местной терапии. Гризеофульвин накапливается в клетках эпидермиса. Вновь образуемый во время лечения кератин содержит гризеофульвин, что делает его устойчивым к грибковой инвазии. Выздоровление наступает при полной замене инфицированного кератина, т.е. продолжительность терапии определяется скоростью роста поражённых тканей: в нижних частях рогового слоя антибиотик обнаруживается в достаточной концентрации в среднем через 10-15 дней, в верхнем - через 33-56 дней.

Фармакокинетика. Хорошо абсорбируется в ЖКТ, достигая максимальной концентрации в крови через 4-5 ч после назначения. Т1/2 около 20 ч. При приёме в дозе 0,25 г 4 раза в день всасывается лучше, чем в дозе 0,5 г 2 раза в день (даже при увеличении суточной дозы до 3 г его концентрация в крови существенно не увеличивается). Абсорбция повышается при диете, богатой жирами. Высокодисперсный порошок гризеофульвина (гризеофульвин-форте) всасывается лучше, чем мелкокристаллический. Связь с белками составляет 80%. Помимо эпидермиса, накапливается в печени, жировой ткани, скелетной мускулатуре.

Выделяется с мочой и калом. В течение первых суток выделяется с мочой около 1% принятого внутрь препарата. Концентрация его в моче составляет 1-2 мкг/мл. Метаболизируется в печени; от 27,5 до 75% выделяется почками в виде метаболитов.

НЛР: препарат в терапевтических дозах переносится хорошо. У ряда больных отмечают головную боль, головокружение, ухудшение аппетита, тошноту, понос, бессонницу, чувство повышенной утомляемости, нарушение ориентации, фотосенсибилизацию, аллергические реакции (возможна перекрёстная аллергия к пенициллинам, так как гризеофульвин продуцируется лучистым грибом рода Penicillium), антабусоподобные реакции.

Показания. Применяют при лечении тяжёлых форм эпидермомикозов, трихофитии, онихомикозов, которые слабо реагируют на другие виды лечения. Препарат хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Хорошо проникает в органы и ткани. Для создания лечебной концентрации гризеофульвина в слоях кожи требуется не менее 33- 56 дней, а в матрице ногтей - более 8 мес. Выводится из организма с мочой и жёлчью.

Взаимодействие. Является индуктором микросомальных ферментов печени, ускоряет метаболизм непрямых антикоагулянтов, оральных контрацептивов; потенцирует действие алкоголя.

ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Проблемы разработки эффективных избирательно действующих противовирусных ЛС связаны со специфической структурой и тесным метаболическим взаимодействием вирусов с клетками макроорганизма. В настоящее время существует ограниченное количество противовирусных препаратов с клинически доказанной эффективностью. Исходя из особенностей преимущественного использования, их можно разделить на несколько групп: противогерпетические, противоцитомегаловирусные, противогриппозные и обладающие расширенным спектром активности (табл. 26-21). Антиретровирусные препараты, применяемые при ВИЧ-инфекции, в данном разделе не рассматриваются.

Таблица 26-21. Классификация противовирусных препаратов

Противогерпетические препараты

Основным противогерпетическим препаратом является ацикловир - синтетический аналог нуклеозида 2'-дезоксигуанозина, родоначальник группы ингибиторов вирусной ДНК-полимеразы.

Фармакодинамика: исходно неактивен. Противовирусным действием обладает метаболизированная форма - ацикловир трифосфат, который образуется преимущественно в клетках, поражённых герпетическими вирусами и отчасти цитомегаловирусом. Ингибируя ДНКполимеразу, ацикловир трифосфат приостанавливает синтез вирусной ДНК. Незначительное образование ацикловира трифосфата в интактных клетках (где его концентрации в 40-100 раз ниже, чем в клетках, поражённых вирусами) и его избирательность в отношении вирусной ДНК предопределяют минимальную токсичность препарата. Наиболее

чувствительны вирусы простого герпеса (Herpes symplex) типа I и II, в 10 раз менее чувствителен вирус Varicella zoster, малочувствителен цитомегаловирус.

Фармакокинетика. Биодоступность при приёме внутрь низкая (15- 20%), концентрация в крови нестабильна. Проникает в различные ткани и органы, включая ЦНС. Незначительно всасывается через кожу и слизистые оболочки. Экскретируется преимущественно почками, на 60-90% в неизменённом виде. T1/2 составляет 2-3 ч, при почечной недостаточности может возрастать до 20 ч.

Побочные эффекты. Ацикловир очень хорошо переносится. Побочные эффекты чаще развиваются при внутривенном введении. Со стороны ЖКТ возможны тошнота, диарея. Иногда отмечаются симптомы нейротоксичности (сонливость, тремор, судороги, психические расстройства) и нефротоксичности (кристаллурия, обструктивная нефропатия). Факторами риска побочных эффектов являются быстрое введение, высокие дозы, обезвоживание, почечная недостаточность, сопутствующее применение других нейротоксичных или нефротоксичных ЛС, интерферона, метотрексата.

Показания к применению. Инфекции, вызванные H. simplex, - генитальный герпес, слизисто-кожный герпес, герпетический энцефалит, неонатальный герпес; инфекции, вызванные вирусом Varicella zoster (опоясывающий лишай, ветряная оспа, пневмония, энцефалит).

Следует учитывать, что при местном применении ацикловир менее эффективен, чем при системном, не предупреждает рецидивы (поэтому не следует использовать при рецидивирующем течении инфекции).

Валацикловир - валиновый эфир ацикловира, предназначенный для приёма внутрь. В ЖКТ и печени гидролизуется с высвобождением свободного ацикловира. Основным отличием валацикловира является более высокая биодоступность (более 50%). Применяется при инфекциях, вызванных H. simplex (генитальный герпес, слизисто-кожный герпес), при опоясывающем лишае (H. zoster) у лиц с сохранённым иммунитетом, а также для профилактики цитомегаловирусной инфекции после трансплантации почек.

Пенцикловир по химической структуре и спектру активности близок к ацикловиру. В поражённых вирусом клетках активируется, превращаясь в пенцикловир трифосфат, который нарушает синтез вирусной ДНК. По сравнению с ацикловиром более эффективен в поздних стадиях Herpes labialis (папула, везикула), имеет более длительный внутриклеточный T1/2 (до 20 ч), что обеспечивает более стойкий противовирусный эффект. Применяется только местно при герпетическом поражении кожи и слизистых оболочек, вызванном H. simplex, у лиц с сохранённым иммунитетом.

Фамцикловир - эфир пенцикловира, предназначенный для приё- ма внутрь. Хорошо всасывается в ЖКТ, биодоступность при приё- ме натощак - 70-80%. При всасывании, а далее в крови и печени превращается в пенцикловир. Экскретируется преимущественно через почки, на 70% в активной форме. T1/2 - 2-2,5 ч, при почечной недостаточности увеличивается. Применяется при инфекциях, вызванных H. simplex (генитальный герпес, слизисто-кожный герпес), а также при опоясывающем лишае (H. zoster) у лиц с сохранённым иммунитетом. Хорошо переносится, в редких случаях могут отмечаться тошнота, диарея, головная боль, головокружение.

Противоцитомегаловирусные препараты

Основным препаратом данной группы являются ганцикловир и его производное валганцикловир (пролекарство ганцикловира для приёма внутрь). Гораздо реже применяются фоскарнет и цидофовир. Все препараты данной группы обладают высокой токсичностью, и их применение требует строгого контроля.

Ганцикловир, как и ацикловир, является аналогом 2'-дезоксигуа- нозина. Исходно неактивен, но в клетках, поражённых цитомегаловирусом или герпетическими вирусами, превращается в ганцикловир трифосфат, который ингибирует вирусную ДНК-полимеразу.

Имеет низкую (5-9%) биодоступность при приёме внутрь, тогда как биодоступность валганцикловира составляет 60%. Проникает во многие органы, включая сетчатку глаза и ЦНС. Выделяется почками. T1/2 из крови составляет 2-4 ч, из клеток - 12 ч, при почечной недостаточности может увеличиваться до 30-40 ч.

Побочные эффекты отмечаются очень часто и у 1/3 пациентов являются причиной преждевременной отмены препарата. У 20-40% пациентов могут наблюдаться проявления гематотоксичности. Также характерна нефротоксичность, нейротоксичность, нарушения функции

ЖКТ и др.

Следует помнить о лекарственных взаимодействиях ганцикловира. Повышение его концентрации в сыворотке крови вызывают циклоспорин и амфотерицин В. Ганцикловир, в свою очередь, увеличивает концентрацию циклоспорина в сыворотке.

Фоскарнет отличается по структуре и механизму действия от ацикловира и ганцикловира. Действует на цитомегаловирус и ацикловирорезистентные штаммы герпетических вирусов.

Применяется только внутривенно. Часто вызывает поражение почек, тяжёлые электролитные нарушения, нейротоксические и гематотоксические реакции. Применяется при тяжёлых формах цитомегаловирусной инфекции при неэффективности ганцикловира или его

непереносимости (ретинит, поражения лёгких, ЖКТ). Иногда используется при герпетических инфекциях в случае резистентности возбудителей к ацикловиру.

Противогриппозные препараты

Блокаторы М2-каналов

В результате блокирования особых ионных М2-каналов вируса гриппа нарушается его способность проникать в клетки и высвобождать рибонуклеопротеид. Тем самым ингибируется важнейшая стадия репликации вирусов. Амантадин и ремантадин, относящиеся к блокаторам М2-каналов, действуют только на вирус гриппа А.

Амантадин, являвшийся первым противогриппозным препаратом с доказанной клинической эффективностью, в России в настоящее время как противовирусное средство не используется. Иногда его применяют при болезни Паркинсона, так как он обладает дофаминергической активностью.

Ремантадин - отечественный препарат, разработанный на основе амантадина. Широко используется и в других странах мира. Хорошо всасывается в ЖКТ. Высокие концентрации создаются в тканях и секретах, которые первично контактируют с вирусом (слизь носовых ходов, слюна, слёзная жидкость). Проникает через ГЭБ. Примерно на 75% метаболизируется в печени, выводится почками. T1/2 составляет от 1 до 1,5 сут.

Ремантадин применяют для лечения и профилактики гриппа, вызванного вирусом А. С лечебной целью его начинают принимать не позднее чем через 18-24 ч после появления первых симптомов гриппа. Профилактический приём необходим только тем лицам, которым не проводилась противогриппозная вакцинация или у которых с момента вакцинации прошло менее 2 нед (эффективность составляет 70-90%).

Препарат обычно хорошо переносится. Иногда отмечают головную боль, головокружение, раздражительность, нарушение концентрации внимания.

Ингибиторы нейраминидазы

Нейраминидаза является одним из ключевых ферментов, участвующих в репликации вирусов гриппа. При её ингибировании нарушается способность вирусов проникать в здоровые клетки и снижается их устойчивость к инактивирующему действию слизистого секрета дыхательных путей. В отличие от блокаторов М2-каналов ингибиторы нейраминидазы активны в отношении вирусов гриппа А и В.

Занамивир - первый представитель ингибиторов вирусной нейраминидазы. В связи с низкой биодоступностью при приёме внутрь используется ингаляционно. При этом 10-20% препарата проникает в трахеобронхиальное дерево и лёгкие. Выводится почками. T1/2 составляет 2,5-5 ч, при почечной недостаточности возрастает до 18 ч. Применяется для лечения гриппа, вызванного вирусами А и В. У некоторых пациентов отмечаются головная боль, головокружение, синусит. У больных бронхиальной астмой или обструктивным бронхитом возможен бронхоспазм.

Озельтамивир - ингибитор нейраминидазы вирусов гриппа для приёма внутрь. Представляет собой пролекарство. В ЖКТ и печени превращается в активный метаболит - озельтамивира карбоксилат. Его биодоступность составляет 75-80% и не зависит от пищи. Создаёт высокие концентрации в дыхательных путях. Выделяется преимущественно с мочой. T1/2 составляет 7-8 ч. Используется как для лечения, так и для профилактики гриппа, вызванного вирусами А и В. Иногда вызывает побочные эффекты со стороны ЖКТ (боли, тошнота, рвота, диарея), ЦНС (головная боль, головокружение), а также заложенность носа, боли в горле, кашель.

Следует отметить, что применение для лечения и профилактики гриппа многих других препаратов, таких, как дибазол, оксолиновая мазь, теброфен, флореналь, интерферон в виде носовых капель, не имеет достаточных оснований с точки зрения доказательной медицины, поскольку их эффективность не изучалась в рандомизированных клинических исследованиях.

Препараты с расширенным спектром активности

Рибавирин, являясь структурным аналогом нуклеозида гуанозина, нарушает синтез рибонуклеопротеидов, информационной РНК, ингибирует РНК-полимеразу, что ведёт к угнетению ранних этапов вирусной транскрипции. Действует на многие вирусы.

Фармакокинетика

Биодоступность при приёме внутрь составляет 35-45%. При ингаляционном введении отмечаются высокие концентрации в дыхательных путях. Проникает через ГЭБ. Метаболизируется в печени. Выделяется преимущественно с мочой. T1/2 составляет 30-60 ч, что обусловлено медленной элиминацией из эритроцитов.

Побочные эффекты

Обладает высокой токсичностью и довольно часто вызывает побочные эффекты. При ингаляционном введении возможны местные ре-

акции в виде сыпи, зуда, раздражения кожи, слизистых оболочек глаз и дыхательных путей, бронхоспазма. Эти реакции могут отмечаться также у медперсонала при ингаляции рибавирина, поэтому ингаляционное введение допускается только с использованием специального небулайзера. Возможны проявления гематотоксичности (анемия, лимфоцитопения), нейротоксичности (головные боли, чувство усталости, раздражительность, бессонница), симптомов со стороны ЖКТ (металлический привкус во рту, боли в животе, тошнота, метеоризм). Рибавирин обладает тератогенным действием.

Показания к применению

Длительная ингаляция применяется для лечения лабораторно подтверждённой респираторно-синцитиальной инфекции у ново- рождённых и детей раннего возраста, которая клинически проявляется тяжёлым бронхиолитом или пневмонией. Внутрь назначают при гепатите С (в сочетании с интерфероном альфа). Внутривенно вводится при лихорадке Ласса и геморрагической лихорадке с почечным синдромом.

Противопоказания

Беременность, терминальная почечная недостаточность, анемия, тяжёлая сердечная недостаточность.

Ламивудин является синтетическим аналогом нуклеозида дезоксицитидина. В клетках, поражённых вирусом, активируется, превращаясь в ламивудин трифосфат, который ингибирует ДНК-полимеразу вируса гепатита В и обратную транскриптазу ВИЧ. При монотерапии к препарату может быстро развиваться резистентность.

Биодоступность при приёме внутрь составляет 86-88%, существенно не зависит от пищи. Частично метаболизируется, выводится почками. T1/2 составляет 5-7 ч, возрастает при почечной недостаточности.

Применяется при хроническом гепатите В и ВИЧ-инфекции (обязательно в комбинации с другими антиретровирусными ЛС).

Иногда при приёме ламивудина отмечаются диспепсические расстройства, возможны проявления гепатотоксичности (повышение активности трансаминаз, гепатомегалия со стеатозом), панкреотоксичности, нейротоксичности (утомляемость, головная боль, бессонница, периферические нейропатии), гематотоксичности (нейтропения, анемия).

ИНТЕРФЕРОНЫ

α-, β- и γ-Интерфероны (ИФ) - биологически активные белки, синтезируемые клеткой в процессе защитной реакции, которые дейс-

твуют на другие клетки, повышая устойчивость к внутриклеточным микроорганизмам, в первую очередь к вирусам. По структуре и биологическим свойствам ИФ подразделяются на три вида: альфа, бета и гамма. По способу получения выделяют лейкоцитарные, лимфобластоидные и рекомбинантные ИФ.

В качестве противовирусных ЛС наиболее широко используются рекомбинантные интерфероны альфа. Основной механизм противовирусного действия ИФ заключается в подавлении синтеза вирусных белков. Альфа-ИФ не обладают специфичностью и подавляют репликацию различных вирусов. Основное клиническое значение имеет активность в отношении вирусов гепатита В, С и D. В последние годы разработаны пегилированные ИФ (пег-ИФ), получаемые путём присоединения к интерферону молекул полиэтиленгликоля. Они обладают более длительным периодом полувыведения и улучшенной клинической эффективностью.

Лейкоцитарные ИФ в настоящее время практически не применяются в связи с нестабильностью состава и невозможностью полного исключения риска их контаминирования вирусами, передающимися через кровь. Интраназальное применение лейкоцитарных ИФ не оправдано в связи с отсутствием доказательств их эффективности при ОРВИ или гриппе.

Фармакокинетика

Являясь белками, интерфероны разрушаются в ЖКТ, поэтому их применяют только парентерально. При внутримышечном и подкожном введении биодоступность составляет 80%. Отмечены низкие концентрации ИФ в секретах дыхательных путей, тканях глаза, ЦНС. Подвергаются быстрой инактивации в почках, в меньшей степени - в печени. T1/2 - 2-4 ч, при почечной недостаточности не изменяется. Максимальная концентрация в крови пег-ИФ в 10 раз выше, чем обычного альфа-ИФ. T1/2 составляет 40 ч.

Нежелательные лекарственные реакции

Побочные эффекты являются дозозависимыми, условно подразделяют на ранние, возникающие чаще на 1-й неделе лечения, и поздние, развивающиеся на 2-6-й неделе. К ранним относится гриппоподобный синдром в виде лихорадки, миалгии, болезненности глазных яблок. Его можно предотвратить или ослабить приёмом ацетаминофена (парацетамол) перед введением ИФ. Поздние побочные эффекты (анемия, агранулоцитоз, депрессия и др.), как правило, бывают более серьёзными и нередко являются причиной отмены препарата.

Лекарственные взаимодействия

Альфа-ИФ ингибирует цитохром Р-450, поэтому он может нарушать метаболизм многих препаратов (теофиллина и др.), повышая их концентрацию в крови. В связи с риском возникновения побочных эффектов со стороны ЦНС следует с особой осторожностью применять одновременно с альфа-ИФ алкоголь, наркотические, снотворные и седативные ЛС.

Показания к применению

Единственной формой острого гепатита, при которой применяется ИФ, является острый гепатит С. Наиболее часто ИФ используют при хроническом гепатите В, С (монотерапия или в сочетании с рибавирином) и D.

Противопоказания

Психоз (в том числе в анамнезе), тяжёлая депрессия, нейтропения или тромбоцитопения, декомпенсированные заболевания сердечнососудистой системы, декомпенсированный цирроз печени, неконтролируемые судороги, трансплантация органов (кроме печени), беременность, цирроз печени (кроме пег-ИФ).

Таблица 26-22. Дозирование противовирусных препаратов

Продолжение табл. 26-22

Окончание табл. 26-22

Оглавление

Вверх


Источник: http://vmede.org/sait/?page=29&id=Farmakologija_klin_farm_y4ebnik_kykes_2009&menu=Farmakologija_klin_farm_y4ebnik_kykes_2009



Рекомендуем посмотреть ещё:


Закрыть ... [X]

Дигоксин сочли опасным для больных с мерцательной аритмией Нарисованная красками пустынях

Специфический риск связан с Специфический риск связан с Специфический риск связан с Специфический риск связан с Специфический риск связан с Специфический риск связан с

ШОКИРУЮЩИЕ НОВОСТИ